О ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АФОБАЗОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ КАРДИОМИОПАТИИ И ПРОФИЛАКТИКИ СОПУТСТВУЮЩИХ ЕЙ ОСЛОЖНЕНИЙ

DOI: https://doi.org/None

С.А. Крыжановский, доктор медицинских наук, И.Б. Цорин, доктор биологических наук, Л.Г. Колик, доктор биологических наук, В.Н. Столярук, кандидат медицинских наук, М.Б. Вититнова, кандидат биологических наук, Е.О. Ионова, А.В. Сорокина, кандидат биологических наук, И.А. Мирошкина, А.Д. Дурнев, член-корреспондент РАН, С.Б. Середенин, академик РАН Научно-иследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова, Российская Федерация, 125315, Москва, Балтийская ул., д. 8 E-mail: [email protected]

Цель. Доказательство эффективности афобазола для лечения алкогольной кардиомиопатии (АКМП) и профилактики сопутствующих ей осложнений с использованием ранее разработанной трансляционной модели. Материал и методы. АКМП воспроизводили путем непрерывной алкоголизации животных (10% раствор этанола) в течение 24 нед. По окончании этого срока животные экспериментальной группы в течение 28 дней получали афобазол (в суточной дозе 15 мг/кг внутрибрюшинно), а животные контрольной группы – эквивалентный объем изотонического раствора натрия хлорида. Для оценки кардиопротективной активности афобазола использовали комплекс эхокардиографических, электрофизиологических и морфологических исследований. Результаты. Показано, что систематическая экспериментальная терапия афобазолом способствует статистически значимому (р≈0,004) увеличению фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) сердца, уменьшению площади полостей правого желудочка и ЛЖ. Например, относительная площадь полости ЛЖ у животных, получавших афобазол, была более чем в 2 раза меньше, чем у контрольных животных – соответственно 10,0±2,6 и 22,5±2,8% (р≈0,001). Параллельно с этим отмечено статистически значимое (р≈0,0023) уменьшение числа животных с жировыми включениями в кардиомиоцитах, что свидетельствует о снижении интенсивности жировой дистрофии миокарда под влиянием афобазола. В отдельной серии экспериментов показано, что на фоне систематического применения афобазола порог электрической фибрилляции желудочков сердца статистически значимо выше (р≈0,009), чем у контрольных животных, и практически соответствует таковому у интактных животных. Заключение. В условиях сформировавшейся АКМП афобазол оказывает комплексное кардиопротективное действие, при этом препарат не только препятствует развитию дилатационной сердечной недостаточности и значимо уменьшает интенсивность проявлений жировой дистрофии миокарда, но и восстанавливает (практически до нормы) электрическую стабильность миокарда и тем самым нивелирует риск развития внезапной сердечной смерти.
Ключевые слова: 
алкогольная кардиомиопатия, трансляционная модель, крысы, σ1-рецепторы, афобазол, кардиопротективное действие, внезапная сердечная смерть
Для цитирования: 
Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Колик Л.Г., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Ионова Е.О., Сорокина А.В., Мирошкина И.А., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. О ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АФОБАЗОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ КАРДИОМИОПАТИИ И ПРОФИЛАКТИКИ СОПУТСТВУЮЩИХ ЕЙ ОСЛОЖНЕНИЙ. Молекулярная медицина, 2015; (4): -

Список литературы: 
  1. John U., Hanke M. Tobacco- and alcohol-attributable mortality and years of potential life lost in Germany. Eur. J. Public Health. 2003; 13 (3): 275–7.
  2. Mokdad A.H., Marks J.S., Stroup D.F., Gerberding J.L. Actual causes of death in the United States, 2000. JAMA. 2004; 291(10): 1238–45.
  3. Rehm J., Giesbrecht N., Patra J., Roerecke M. Estimating chronic disease deaths and hospitalizations due to alcohol use in Canada in 2002: implications for policy and preventon strategies. Prevent. Chronic Dis. 2006; 3 (4): A121.
  4. Balakrishnan R., Allender S., Scarborough P., Webster P., Rayner M. The burden of alcohol-related ill health in the United Kingdom. J. Public Health. 2009; 31 (3): 366–73.
  5. Бохан Н.А., Мандель А.И., Максименко Н.Н., Михалева Л.Д. Смертельные исходы при алкогольной зависимости. Наркология. 2007; 12: 37–40. [Bockhan N.A., Mandel’ A.I., Maximenko N.N., Michaleva L.D. Deaths in alcohol dependence. Narkologija. 2007; 12: 37–40 (in Russian)]
  6. Никитина С.Ю., Козеева Г.М. Совершенствование статистики смертности от алкоголизма. Вопросы статистики. 2006; 11: 21–3. [Nikitina S.Yu., Kozeeva G.M. Improving mortality statistics from alcoholism. Voprosy statistiki. 2006: 11: 21–3 (in Russian)]
  7. Семенова В.Г., Антонова О.И., Евдокушкина Г.Н., Гаврилова Н.С. Потери населения России в 2000–2008 гг., обусловленные алкоголем: масштабы, структура, тенденции. Социальные аспекты здоровья населения. 2010; 2: 34–7. Semenova VG., Antonova O.I., Evdokushkina G.N., Gavrilova N.S. The loss of the Russian population in 2000–2008 gg. caused by alcohol: the scale, structure, trends. Social’nye aspekty zdorov’ja naselenija. 2010; 2: 34–7 (in Russian)]
  8. Wannamethee G., Shaper A.G. Alcohol and sudden cardiac death. Br. Heart J. 1992; 68 (5): 443–8.
  9. Чазов Е.И. Внезапная смерть. 2013. http: // www. medicusamicus. com/ index. php?action=2x1229x1. [Chazov E.I. Sudden death. 2013. http: // www. medicusamicus. com/ index. php?action=2x1229x1]
  10. Vikhert A.M., Tsiplenkova V.G., Cherpachenko N.M. Alcoholic cardiomyopathy and sudden cardiac death. J. Am. Coll. Cardiol. 1986; 8 (Suppl. A.): 3A–11A.
  11. Rehm J., Zatonski W., Taylor B., Anderson P. Epidemiology and alcohol policy in Europe. Addiction. 2011; 106 (Suppl. 1): 11–9.
  12. Iacovoni A, De Maria R., Gavazzi A. Alcoholic cardiomyopathy. J. Cardiovasc. Med. 2010; 11 (12): 884–92.
  13. Пермяков А.В., Пирогов А.С., Якимов И.А. Алкогольная кардиомиопатия по данным ГУЗ «БСМЭ» МЗ УР (г. Ижевска) за 3 года. Проблемы экспертизы в медицине. 2003; 3 (2): 11–3. [Permyakova A.V., Pirogov A.C., Yakimov I.A. et al. Alcoholic cardiomyopsathy according GUZ «BSME» MZ UR (Izhevsk) for 3 years. Problemy jekspertizy v medicine. 2003; 3 (2): 11–3 (in Russian)]
  14. Klatsky A.L. Alcohol and cardiovascular health. Physiol. Behav. 2010; 100 (1): 76–81.
  15. Гордеева М.В., Митрофанова Л.Б., Пахомов А.В. и др. Внезапная сердечная смерть молодых людей. Вестник аритмологии. 2012; 68: 27–37. [Gordeeva M.V., Mitrofanova L.B., Pakhomov A.V. et al. Sudden cardiac death adolescents and young adult. Vestnik aritmologii. 2012; 68: 27–37 (in Russian)]
  16. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Ашихмин Я.И. Алкогольная кардиомиопатия. Медицинская помощь: Научно-практический журнал. 2006; 3: 11–5. [Ivashkin V.T., Drapkina O.M., Ashikhmin Ia.I. Alcoholic cardiomyopathy. Medicinskaja pomoshh’: Nauchno-prakticheskij zhurnal. 2006; 3: 11–5 (in Russian)]
  17. Середенин С.Б., Крыжановский С.А., Колик Л.Г., Цорин И.Б., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Ионова Е.О., Сорокина А.В., Дурнев А.Д., Алексеев К.В. Aгонист сигма-1 рецепторов афобазол – новое лекарственное средство для профилактики внезапной сердечной смерти у пациентов, страдающих алкогольной кардиомиопатией. Заявка на патент РФ № 2013150298 – 2013. [Seredenin S.B., Kryzhanovsky S.A., Kolik L.G., Tsorin I.B., Stolyaruk V.N., Vititnova M.B., Ionova E.O., Sorokina A.V., Durnev A.D., Alekseev K.V. Agonist sigma-1 receptor afobazol – a new medicament for the prevention of sudden cardiac death in patients suffering from alcoholic cardiomyopathy. Zajavka na patent RF № 2013150298 – 2013 (in Russian)]
  18. Крыжановский С.А., Сорокина А.В., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Мирошкина И.А., Цорин И.Б., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Изучение антиишемического действия афобазола в условиях экспериментального инфаркта миокарда. Бюллетень эксперим. биологии и медицины. 2010; 150 (3): 284–7. [Kryzhanovskyi S.A., Sorokina A.V., Stolyaruk V.N., Vititnova M.B., Miroshkina I.A., Tsorin I.B., Durnev A.D., Seredenin S.B. Study of the anti-ischemic action of afobazole in experimental myocardial infarction. Bul. Exp. Biol. Med. 2010; 150 (3): 284–7 (in Russian)]
  19. Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Сорокина А.В., Вититнова М.Б., Столярук В.Н., Мирошкина И.А., Чичканов Г.Г., Середенин С.Б. Кардиопротективные эффекты афобазола у животных с хронической ишемией миокарда. Молекулярная медицина. 2013; 5: 37–42. [Kryzhanovsky S.A., Tsorin I.B., Sorokina A.V., Vititnova M.B., Stolyaruk V.N., Miroshkina I.A., Chichkanov G.G., Seredenin S.B. Cardioprotective effects of afobazol in animals with chronic myocardial ischemia. Molekuljarnaja medicina. 2013; 5: 37–42 (in Russian)]
  20. Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Цорин И.Б., Крыжановский С.А. Изучение противофибрилляторной активности афобазола у животных с интактным и денервированным миокардом. Вестник РАМН. 2010; 4: 45–8. [Stolyaruk V.N., Vititnova M.B., Tsorin I.B., Kryzhanovskyi S.A. Investigation of afobasol antifibrillation activity in animals with intact and denervated myocardium. Vestnik RAMN. 2010; 4: 45–8 (in Russian)]
  21. Крыжановский С.А., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Цорин И.Б., Середенин С.Б. К механизму противофибрилляторного действия «афобазола». Бюллетень. эксперим. биологии и медицины. 2010; 149 (3): 290–3. [Kryzhanovskyi S.A., Stolyaruk V.N., Vititnova M.B., Tsorin I.B., Seredenin S.B. To the mechanism of afobazole antyfirillatory action. Bul. Exp. Biol. Med. 2010; 149 (3): 290–3 (in Russian)]
  22. Середенин С.Б., Цорин И.Б., Вититнова М.Б., Столярук В.Н., Чичканов Г.Г., Крыжановский С.А. К механизму противоишемического действия препарата «афобазол». Бюллетень эксперим. биологии и медицины. 2013; 155 (6): 723–7. [Seredenin S.B., Tsorin I.B., Vititnova M.B., Stolyaruk V.N., Chichkanov G.G., Kryzhanovsky S.A. To mechanism of the antiischemic action of afobasol. 2013; 155 (6): 723–7 (in Russian)]
  23. Lang R.M., Bierig M., Devereux R.B., Flachskampf F.A., Foster E., Pellikka P.A., Picard M.H., Roman M.J., Seward J., Shanewise J.S., Solomon S.D., Spencer K.T., Sutton M.S., Stewart W.J.; Chamber Quantification Writing Group; American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee; European Association of Echocardiography. Recomendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee and the Camber Quantification Writing Group, developed in conjunction with European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2005; 18: 1440–63.
  24. Крыжановский С.А., Колик Л.Г., Цорин И.Б., Цорин И.Б., Ионова Е.О., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Надорова А.В., Середенин С.Б. К возможности использования эхокардиографии для оценки этапов формирования алкогольной кардиомиопатии. Физиология человека. 2014; 40 (1): 122–8. [Kryzhanovsky S.A., Kolik L.G., Tsorin I.B., Ionova E.O., Stolyaruk V.N., Vititnova M.B., Nadorova A.V., Seredenin S.B. To the potential use of alcocholic cardiomyopathy echocardiography assessment of forming. Human Physiology. 2014; 40 (1): 122–8 (in Russian)]
  25. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Котаева Е.А., Маличенко Е.В. Алкогольная и дилатационная кардиомиопатия. Правомочен ли знак равенства? Кардиология. 2008; 3: 93–6. [Teresсhenko V.G., Zhirov I.V., Kataeva E.A., Malichenko E.V. Alcoholic and dilated cardiomyopathy. Empowered to whether the sign of equality? Kardiologiia; 2008; 3: 93–6 (in Russian)]
  26. Fernández-Solà J., Nicolás J.M., Paré J.C. et al. Diastolic function impairment in alcoholics. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24 (12): 1830–5.
  27. Santangeli P., Dello Russo A., Casella M., Pelargonio G., Di Biase L., Natale A. Left ventricular ejection fraction for the risk stratification of sudden cardiac death: friend or foe? Intern. Med. J. 2011; 41 (1a): 55–60.
  28. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Проблема алкогольной кардиомиопатии. Врач. 2005; 8: 48–50. [Drapkina O.M., Ashikhmin Ia.I., IvashkinV.T. The problem of alcoholic cardiomyopathy. Vrach. 2005; 8: 48–50 (in Russian)]
  29. Богза М.В., Сорокина В.В., Конев В.П., Голошубина В.В. Морфофункциональные параллели при алкогольной кардиомиопатии в аспекте внезапной смерти. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2011; 2 (8): 19–24. [Bogza M.V., Sorokina V.V., Konev V.P., Golochubina V.V. Morphological and functional parallels with alcoholic cardiomyopathy in terms of sudden death. Izvestija vysshih uchebnyh zavedenij. Povolzhskij region. Medicinskie nauki. 2011; 2 (8): 19–24 (in Russian)]
  30. Ерохин Ю.А., Хритинин Д.Ф. Поражение сердца при хронической алкогольной интоксикации. Вестник новых медицинских технологий. 2003; 4: 19–20. [Erokhin Yu.A., Chritin D.F. Cardiac involvement in chronic alcohol intoxication. Vestnik novyh medicinskih tehnologij. 2003; 4: 19–20 (in Russian)]
  31. Середенин С.Б., Воронин М.А. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола. Эксперим. и клин. фармакология. 2009; 72 (1): 3–11. [Seredenin S.B., Voronin M.A. Neuroreceptor mechanisms involved in the action of afobazole. Jeksperimental’naja i klinicheskaja farmakologija. 2009; 72 (1): 3–11 (in Russian)]
  32. Bhuiyan M.S., Fukunaga K. Targeting sigma-1 receptor signaling by endogenous ligands for cardioprotection. Expert Opin. Ther. Targets. 2011; 15 (2): 145–55.
  33. Cobos E.J., Entrena J.M., Nieto F.R., Cendán C.M., Del Pozo E. Pharmacology and therapeutic potential of sigma(1) receptor ligands. Curr. Neuropharmacol. 2008; 6 (4): 344–66.
  34. Wu Z., Bowen W.D. Role sigma-1 receptor C-terminal segment in inositol 1,4,5-triphosphate receptor activation: constitutive enhancementt of calcium signaling in MCF-7 tumor cells. J. Biol. Chem. 2008; 283 (42): 28198–215.
  35. Tagashira H., Bhuiyan M.S., Fukunada K. Divers regulation of IP3 and ryanodine receptors by pentazocine through σ1-receptor in cardiomyocytes. Am. J. Physiol. Heart Physiol. 2013; 305 (8): H1201–H12.
  36. Zhang X., Li S.Y., Brown R.A., Ren J. Ethanol and acetaldehyde in alcoholic cardiomyopathy: from bad toungly en route to oxidative stress. Alcohol. 2004; 32 (3): 175–86.
  37. Ren J., Wold L.E. Mechanisms of alcoholic heart disease. Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2008; 2 (6): 497–506.
  38. Tagashira H., Bhuiyan S., Shioda N., Hasegawa H., Kanai H., Fukunaga K. Sigma1-receptor stimulation with fluvoxamine ameliorates transverse aortic constriction-induced myocardial hypertrophy and dysfunction in mice. Am.J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2010; 299 (5): H1535–H45.
  39. Kourrich S., Su T.P., Bonci A. The sigma-1 receptor: roles in neuronal plasticity and disease. Trends Neurosci. 2012; 35 (12): 762–71.
  40. Marriott K.S., Prasad M., Thapliyal V., Bose H.S. σ-1 receptor at the mitochondrial-associated endoplasmatic reticulum membrane is responsible for mitochondrial metabolic regulation. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2012; 343 (3): 578–86.
  41. Hayashi T., Rizzuto R., Hajnoczky G., Su T.P. MAM: more than just a housekeeper. Trends Cell. Biol. 2009; 19 (2): 81–8.
  42. Hayashi T., Su T.P. Cholesterol at the endoplasmatic reticulum: roles of the sigma-1 receptor chaperone and implications thereof in human diseases. Subcell. Biochem. 2010; 51: 381–98.
  43. Su T.P., Hayashi T., Maurice T., Buch S., Ruoho A.E. The sigma-1 receptor chaperone as an inter-organelle signaling modulator. Trends Pharmacol. Sci. 2010; 31 (12): 557–66.
  44. Anelli T., Bergamelli L., Margittai E., Rimessi A., Fagioli C., Malgaroli A., Pinton P., Ripamonti M., Rizzuto R., Sitia R. Ero1б regulates Ca(2+) fluxes at the endoplasmatic reticulum-mitochondria interface (MAM). Antioxid. Redox. Signal. 2012; 16 (10): 1077–87.
  45. Joseph S.K., Hajnoczky G. IP3 receptors in cell survival and apoptosis: Ca2+ release and beyond. Apoptosis. 2007; 12 (5): 951–68.
  46. Roy S.S., Hajnoczky G. Calcium, mitochondria and apoptosis studies by fluorescence measurements. Methods. 2008; 46 (3): 213–23.
  47. Verfaillie T., Rubio N., Garg A.D., Bultynck G., Rizzuto R., Decuypere J.P., Piette J., Linehan C., Gupta S., Samali A., Agostinis P. PERK is required at the ER-mitochondrial contact sites to convey apoptosis after ROS-based ER stress. Cell Death Differ. 2012; 19 (11): 1880–91.
  48. Johannessen M., Ramachandran S., Riemer L. Ramos-Serrano A., Ruoho A.E., Jackson M.B. Voltage-gated sodium channel modulation by sigma-receptors in cardiac myocytes and heterologous system. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2009; 296 (5): 1049–57.
  49. Zhang H., Cuevas J. σ Receptor activation blocks potassium channels and depresses neuroexcitability in rat intracardiac neurons. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005; 313 (3): 1387–96.
  50. Hayashi T., Maurce T., Su T.P. Ca(2+) signaling via sigma(1)-receptor: novel regulatory mechanism affecting intracellular Ca(2+) concentration. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000; 293 (3): 788–98.
  51. Середенин С.Б., Игнатов Ю.Д., Вислобоков А.И., Мельников К.Н., Яркова М.А. Влияние афобазола на трансмембранные ионные токи нейрона моллюска. Эксперим. и клин. фармакол. 2005: 68 (5): 3–6. [Seredenin S.B., Ignatov Yu.D., Vislobokov A.I., Mel’nikov K.N., Yarkova M.A. The Afobazole’s influence on the transmembrane ion currents of shellfish neuron. Jeksperimental’naja i klinicheskaja farmakologija. 2005: 68 (5): 3–6 (in Russian)]
  52. Zhang H., Katnik C., Cuevas J. Sigma receptor activation inhibits voltage-gated sosdium channels in rat intracardiac ganglion neurons. Int. J. Pathophysiol. Pharmacol. 2010; 2 (1): 1–11.
  53. Shioda N., Ishikawa K., Tagashira H., Ishizuka T., Yawo H., Fukunaga K. Expression of a truncated form of the endoplasmic reticulum chaperone protein, σ1 receptor, promotes mitochondrial energy depletion and apoptosis. J. Biol. Chem. 2012; 287 (28): 23318–31.
  54. Tsai S.Y., Hayashi T., Mori T., Su T.P.Sigma-1 receptor chaperone and diseases. Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 2009; 9 (3): 184–9.
  55. Li S.Y., Ren J. Cardiac overexpression of alcohol dehydrogenase exacerbates chronic ethanol ingestion-induced myocardial dysfunction and hypertrophy: role of insulin signaling and ER stress. J. Mol. Cell. Cardiol. 2008; 44 (6): 992–1001.
  56. Jing L., Jin C.M., Li S.S. Zhang F.M., Yuan L., Li W.M., Sang Y., Li S., Zhou L.J. Chronic alcohol intake-induced oxidative stress and apoptosis: role of CYP2E1 and calpain-1 in alcoholic cardiomyopathy. Mol. Cell. Biochem. 2012; 359 (1–2): 283–92.