АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ МОДИФИКАЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ГЕНОВ РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО ОТВЕТА С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

DOI: https://doi.org/None

А.Н. Кучер (1,2), доктор биологических наук, профессор, С.В. Буйкин (1), кандидат медицинских наук, Н.П. Бабушкина (1), кандидат биологических наук, К.В. Пузырев (1), кандидат медицинских наук, А.А. Гарганеева (3), доктор медицинских наук, В.М. Шипулин (3), доктор медицинских наук, В.П. Пузырев (1), доктор медицинских наук, академик РАН 1 -НИИ медицинской генетики Сибирского отделения РАН, Российская Федерация, 634050, Томск, ул. Набережная реки Ушайки, д. 10; 2 -Национальный исследовательский Томский государственный университет, Российская Федерация, 634050, Томск, пр. Ленина, д. 36; 3 -НИИ кардиологии Сибирского отделения РАН, Российская Федерация, 634012, Томск, ул. Киевская, д. 111а E-mail: [email protected]

Введение. Изучение генетической компоненты предрасположенности к ишемической болезни сердца (ИБС) относят к числу приоритетных направлений исследования ее этиологических факторов. Цель исследования. Изучение ассоциаций полиморфных вариантов генов модификации артериального давления (АД) и генов регуляции иммунного ответа с ИБС. Методы. С использованием ПЦР-ПДРФ-анализа охарактеризована изменчивость 22 функционально значимых полиморфных вариантов 15 генов (ADRB2, NOS3, ACE, AGTR1, GNB3, IL4, IL4R, IL12A, IL12B, IL12RB1, LTA, TNF, TNFRSF1В, IFNG и IFNGR2) в выборке больных ИБС и контрольной группы. Результаты. К категории предрасполагающих к ИБС отнесены генотип TT по rs4291 гена ACE (отношение шансов – ОR=5,26) и GG по rs1061622 гена TNFRSF1B (ОR=6,63) – в обоих случаях реализуется рецессивная модель предрасположенности; а также СТ и ТТ по rs5443 гена GNB3 (ОR=1,80) – в данном случае реализуется аддитивная модель предрасположенности к ИБС. Согласно величинам значений ОR к категории неблагоприятных в отношении ИБС отнесены сочетания генотипов TT (rs4291) и GG (rs4343) гена ACE (ОR=5,94), AG (rs909253) гена LTA и GG (rs1800629) гена TNF (ОR=2,37); а к категории протективных – сочетания генотипов CC(rs3746190) и AG (rs11575926) гена IL12RB1 (ОR=0,11) и CC(rs2070744) и AB(VNTR) гена NOS3 (ОR=0,34). Заключение. Установлены статистически значимые различия между больными ИБС и популяционной выборкой по частоте аллелей и генотипов для rs4291 (АСЕ), rs1061622 (TNFRSF1B) и rs5443 (GNB3), по сочетаниям генотипов для замен в генах АСЕ, NOS3, TNF/ LTA, IL12RB1 и частоте гаплотипов (TNF/LTA).
Ключевые слова: 
генетический полиморфизм, заболевания сердечно-сосудистой системы, ишемическая болезнь сердца
Для цитирования: 
Кучер А.Н., Буйкин С.В., Бабушкина Н.П., Пузырев К.В., Гарганеева А.А., Шипулин В.М., Пузырев В.П. АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ МОДИФИКАЦИИ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ГЕНОВ РЕГУЛЯЦИИ ИММУННОГО ОТВЕТА С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА. Молекулярная медицина, 2015; (4): -
Список литературы: 
  1. Sayols-Baixeras S, Lluis-Ganella C, Lucas G, Elosua R Pathogenesis of coronary artery disease: focus on genetic risk factors and identification of genetic variants, Appl. Clin. Genet. 2014; 167:15–32.
  2. http://geneticassociationdb.nih.gov/cgi-bin/index.cgi
  3. http://www.hugenavigator.net/
  4. Zhang M-X, Ou H, Shen YH et al. Regulation of endothelial nitric oxide synthase by small RNA, PNAS. 2005; 102: 16967–72.
  5. Кучер А.Н, Бабушкина Н.П., Маркова В.В., Половкова О.Г., Жейкова Т.В., Ан А.Р., Назаренко М.С., Боткина О.Ю., Брагина Е.Ю., Голубенко М.В., Еремина Е.Р., Пузырев В.П. Изменчивость полиморфных вариантов генов-кандидатов заболеваний сердечно-сосудистой системы у представителей четырех этнических групп сибирского региона. Медицинская генетика. 2010; 5: 24–34. [Kucher A.N., Babushkina N.P., Markova V.V., Polovkova O.G., Zheykova T.V., An A.R., Nazarenko M.S., Botkina O.Y., Bragina E.Y., Golubenko M.V., Eremina E.R., Puzyrev V.P. Genetic variation in the candidate genes for cardiovascular diseases in representatives of four ethnic groups from Siberia. Medicinskaja genetika. 2010; 5: 24–34 (in Russian)]
  6. Кучер А.Н, Бабушкина Н.П., Тарасенко Н.В. Голубенко М.В., Назаренко М.С., Конева Л.А., Еремина Е.Р., Пузырев В.П. Изменчивость полиморфных вариантов генов факторов некроза опухоли и их рецепторов у представителей четырех этнических групп сибирского региона. Медицинская генетика. 2010; 6: 16–23. [Kucher A.N., Babushkina N.P., Tarasenko N.V., Golubenko M.V., Nazarenko M.S., Koneva L.A., Eremina E.R., Puzyrev V.P. Genetic variability in the genes of tumor necrosis factors and their receptors in four ethnic groups from Siberia. Medicinskaja genetika. 2010; 6: 16–23 (in Russian)]
  7. Кучер А.Н., Бабушкина Н.П., Брагина Е.Ю., Ан А.Р., Рудко А.А., Фрейдин М.Б., Пузырев В.П. Изменчивость полиморфных вариантов генов интерлейкинов и их рецепторов у представителей четырех этнических групп сибирского региона. Медицинская генетика. 2009; 10: 43–52. [Kucher A.N., Babushkina N.P., Bragina E.Y., An A.R., Rudko A.A., Freidin M.B., Puzyrev V.P. Variability of the interleukin ligand and receptor gene polymorphisms in four ethnic groups from Siberia. Medicinskaja genetika. 2009; 10: 43–52 (in Russian)]
  8. Гончарова И.А., Гамаль Абд Ель-Азиз Наср X., Белобородова Е.В., Ожегова Д.С., Степанов В.А., Пузырев В.П. Полиморфизм генов-модификаторов иммунного ответа при заболеваниях печени различной этиологии. Медицинская генетика. 2010; 12: 20–4. [Goncharova I.A., Gamal Abd El-Aziz Nasr H., Beloborodova E.V., Ozhegova D.S., Stepanov V.A., Puzyrev V.P. Polymorphism of gene modifiers of immune response in liver diseases of different etiologies. Medicinskaja genetika. 2010; 12: 20–4 (in Russian)]
  9. Morris JA, Gardner MJ Calculating confidence intervals for relative risk (odds ratios) and standardized ratios and rates, British. Med. J. 1988; 296: 1313–6.
  10. Hill W.G. Estimation of linkage disequilibrium in randomly mating populations, Heredity. 1974; 33 (2): 229–39.
  11. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. М., Наука; 1991. [Zhivotovskij L.A. Population biometrics. M., Nauka; 1991(in Russian)]
  12. Chung C.M., Wang R.Y., Fann C.S. et al. Fine-mapping angiotensin-converting enzyme gene: separate QTLs identified for hypertension and for ACE activity, PLoS One. 2013; 8 (3): e56119. doi:10.1371/journal.pone.0056119. Epub 2013 Mar 4.
  13. Miyamoto Y., Saito Y., Nakayama M. et al. Replication protein A1 reduces transcription of the endothelial nitric oxide synthase gene containing a –786T C mutation associated with coronary spastic angina. Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 2629–37.
  14. Song J., Yoon Y., Park K.U. et al. Genotype-specific influence on nitric oxide synthase gene expression, protien concentration, and enzyme activity in cultured human endotelial cells. Clin. Chem. 2003; 49: 847–52.
  15. Ozaki K., Ohnishi Y., Iida A. et al. Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction. Nat. Genet. 2002; 32: 650–4.
  16. Wilson A.G., Symons J.A., McDowell T.L. et al. Effects of a polymorphism in the human tumour necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation. PNAS. 1997; 94: 3195–9.
  17. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/7133
  18. Sun Z., Runne C., Tang X., Lin F. et al. The Gβ3 splice variant associated with the C825T gene polymorphism is an unstable and functionally inactive protein. Cell. Signal. 2012; 24 (12): 2349–59.
  19. Casas J.P., Bautista L.E., Humphries S.E. et al. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic heart disease: meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects. Circulation. 2004; 109: 1359–65.
  20. Abdel-Aziz T.A., Mohamed R.H. Association of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms with classical risk factors in development of premature coronary artery disease Mol. Biol. Rep. 2013; 40 (4): 3065–71.
  21. Narne P., Ponnaluri K.C., Singh S. et al. Association of the genetic variants of endothelial nitric oxide synthase gene with angiographically defined coronary artery disease and myocardial infarction in South Indian patients with type 2 diabetes mellitus. J. Diabet. Compl. 2013; 27 (3): 255–61.
  22. Zigra A.M., Rallidis L.S., Anastasiou G. et al. eNOS gene variants and the risk of premature myocardial infarction. Dis. Markers. 2013; 34 (6): 431–6.
  23. Liu C.S., Huang R.J., Sung F.C. et al. Association between endothelial nitric oxide synthase polymorphisms and risk of metabolic syndrome. Dis. Markers. 2013; 34 (3): 187–97.
  24. Ekmekçi A., Ozcan K.S., Güngör B. et al. The relationship between endothelial nitric oxide synthase 4a/4b gene polymorphism and premature coronary artery disease. Acta Cardiol. 2013; 68 (5): 464–8.
  25. Chistyakov D.A., Voron’ko O.E., Savostyanov K.V., Minushkina L.O., Zateischikov D.A., Nosikov V.V. Polymorphic markers at the genes encoding the endothelial NO-synthase and angiotensin II type 1 receptor and the susceptibility to ischemic heart disease. Russian J. of Genetics. 2000; 36 (12): 1440–4.
  26. Nikitin A.G., Chudakova D.A., Spitsina E.V., Nosikov V.V., Debabov V.G., Minushkina L.O., Zateishchikov D.A. Association of GNB3 gene C825T polymorphism with coronary heart disease. Russian J. of Genetics. 2007; 43 (8): 937–41.
  27. Khamidullaeva G.A., Eliseyeva M.R., Nagay A.V. et al. C825T polymorphism of the G-protein β3 subunit and its association with essential hypertension in Uzbek males, Turk. Kardiyol. Dern. Ars. 2011; 3 (39): 198–204.
  28. Siffert W. G. protein β3 subunit 852 allele, hypertension, obesity, and diabetic nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. – 2000; 15: 1297–306.
  29. Siffert W., Naber C., Walla M., Ritz E. G protein β3 subunit 852T allele and its potential association with obesity in hypertensive individuals. J. Hypertens. 1999; 17: 1–4.
  30. Banas A., Plonska E., Larysz B. et al. Influence of 825 C>T polymorphism of G protein β3 subunit gene (GNB3) on hemodynamic response during dobutamine stress echocardiography. Pharmacol. Rep. 2012; 64 (1): 123–8.
  31. Casiglia E., Tikhonoff V., Boschetti G. et al. The C825T GNB3 polymorphism, independent of blood pressure, predicts cerebrovascular risk at a population level. Am. J. Hypertens. 2012; 4 (25): 451–7.
  32. Минушкина Л.О., Никитин А.Г., Бражник В.А., Носиков В.В., Затейщиков Д.А. Изучение ассоциации полиморфизма генов b-адренорецепторов с уровнем артериального давления и развитием гипертрофии миокарда у больных гипертонической болезнью. Российский медицинский журнал. 2010; 5: 11–6. [Minushkina L.O., Nikitin A.G., Brazhnik V.A., Nosikov V.V., Zatejshhikov D.A. Association study of b-adrenoceptors gene polymorphism with level of arterial blood pressure and myocardial hypertrophy development in hypertension patients. Rossijskij medicinskij zhurnal. 2010; 5: 11–6 (in Russian)]
  33. Kajanatie E., Rautanen F., Kere J. et al. The effects of the ACE gene inserion/deletion polymorphism on glucose tolerance and insulin secretion in elderly people are modified by birth weight. J. Clin. Endocr. Metab. 2004; 89: 5738–41.
  34. Чугунова Д.Н. Генетические особенности формирования суточного профиля артериального давления. Практическая медицина. 2010; 44: 127–9. [Chugunova D.N. Genetic characteristics of daily profile of arterial blood pressure. Prakticheskaja medicina. 2010; 44: 127–9 (in Russian)]
  35. Gubaev K.I., Nasibullin T.R., Mustafina O.E., Zakirova A.N. Association of polymorphic markers I/D of gene ACE and A1166C of gene AT2R1 with ischemic chronic heart failure in the Russian and Tatar populations of Bashkortostan Republic. Russian Journal of Genetics. 2006; 12 (42): 1447–51.
  36. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б., Кучер А.Н. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека. Томск, Печатная мануфактура; 2007. [Puzyrev V.P., Frejdin M.B., Kucher A.N. Population genetic variability and human diseases. Tomsk, Pechatnaja manufaktura; 2007 (in Russian)]
  37. Glenn C.L., Wang W.Y., Benjafield A.V. et al. Linkage and association of tumor necrosis factor receptor 2 locus with hypertension, hypercholesterolemia and plasma shed receptor. Hum. Mol. Genet. 2000; 9: 1943–9.
  38. Tabassum R., Chavali S., Mahajan A. et al. Association analysis of TNFRSF1B polymorphisms with type 2 diabetes and its related traits in North India. Genomic. Med. 2008; 2 (3–4): 93–100.
  39. Sbarsi I., Falcone C., Boiocchi C. et al. Inflammation and atherosclerosis: the role of TNF and TNF receptors polymorphisms in coronary artery disease. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2007; 20 (1): 145–54.
  40. Sookoian S., Garcií S.I., Gianotti T.F. et al. The G-308A Promoter Variant of the Tumor Necrosis Factor-α Gene Is Associated With Hypertension in Adolescents Harboring the Metabolic Syndrome. Am. J. Hypertens. 2005; 18: 1271–5.
  41. Затейщиков Д.А., Пушков А.А., Никитин А.Г., Бровкин А.Н., Евдокимова М.А., Бакланова Т.Н., Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Акатова Е.В., Глезер М.Г., Галявич А.С., Козиолова Н.А., Ягода А.В., Боева О.И., Хоролец Е.В., Шлык С.В., Волкова Э.Г., Константинов В.О., Носиков В.В. Ассоциация генов TNF и LTA с осложнениями атеросклероза у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца. Клиническая практика. 2013; 1 (13): 4–11. [Zateyshchikov D.A., Pushkov A.A., Nikitin A.G., Brovkin A.N., Evdokimova M.A., Baklanova T.N., Tereschenko S.N., Dzhaiani N.A., Akatova E.V., Glezer M.G., Galyavich A.S., Koziolova N.A., Yagoda A.V., Boyeva O.I., Horolets E.V., Shlyk S.V., Volkova E.G., Konstantinov V.O., Nosikov V.V., Blagodatskih K.A. Association of TNF and LTA genes with atherosclerosis complications in patients with history of acute coronary syndrome. Klinicheskaja praktika. 2013; 1 (13): 4–11 (in Russian)]
  42. Тимашева Я.Р., Насибуллин Т.Р., Туктарова И.А. Анализ межгенных взаимодействий полиморфных локусов генов цитокинов у больных эссенциальной гипертензией. Артериальная гипертензия. 2012; 18 (5): 443–8. [Timasheva Y.R., Nasibullin T.R., Tuktarova I.A., Karamova I.M., Petrin A.N., Mustafina O.E. Analysis of gene-gene interactions of polymorphic cytokine genes loci in hypertension patients. Arterial’naja gipertenzija. 2012; 18 (5): 443–8 (in Russian)]
  43. Sudomoina M.A., Sukhinina T.S., Barsova R.M., Sakhnovich R.M., Titov B.V., Matveeva N.A., Rybalkin I.N., Vlasik T.N., Ruda M.Y., Favorova O.O., Favorov A.V., Ochs M.F. Complex analysis of association of inflammation gene polymorphisms with myocardial infarction. Molecular Biology. 2010; 44 (3): 407–14.
  44. Arlestig L., Wållberg J.S., Stegmayr B. et al. Polymorphism of genes related to cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis, Clin. Exp. Rheumatol. 2007; 25 (6): 866–71.