РЕКОМБИНАНТНЫЕ ФАКТОРЫ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ: ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ И ОЦЕНКИ КАЧЕСТВА

DOI: https://doi.org/None

О.Б. Устинникова, кандидат биологических наук, В.П. Бондарев, доктор медицинских наук, профессор, О.Б. Рунова, кандидат химических наук, Е.В. Новикова, Е.В. Горбунова Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8 E-mail: Ustinnikova@expmed.ru

Обзор посвящен проблемам оценки качества рекомбинантных факторов свертывания крови, зарегистрированных в Российской Федерации. Приведен перечень препаратов рекомбинантных факторов свертывания крови, зарегистрированных в мире. Отражены преимущества рекомбинантных препаратов в сравнении с плазменными препаратами. Отмечен негативный эффект применения данной группы терапевтических препаратов – индукция ингибиторов. Рассмотрены особенности первичных структур и посттрансляционных модификаций рекомбинантных факторов VII, VIII и IX с указанием их международных непатентованных наименований. Отражены аспекты международной практики в оценке активности, подлинности, чистоты рекомбинантных факторов свертывания крови. Указаны международные стандартные образцы, используемые при оценке активности и физико-химических свойств. Отмечено, что проблемным вопросом оценки качества рекомбинантного фактора свертывания крови VIII является отсутствие международных или отраслевых стандартных образцов для оценки физико-химических свойств, а также наличие в Европейской фармакопее монографий только на 2 модификации рекомбинантных факторов свертывания крови (РФСК) VIII (октоког альфа и бероктоког альфа) из 5 зарегистрированных в мире. Указано, что Российская фармакопея не содержит требований к РФСК; намечены перспективные направления формирования отечественной нормативной базы, регулирующей оценку качества данных препаратов.
Ключевые слова: 
рекомбинантные факторы свертывания крови, стандартные образцы, оценка качества

Список литературы: 
  1. Руководство по лечению гемофилии 2-е издание. Всемирная Федерация гемофилии, перепечатано с разрешения Blackwell Publishing Ltd. 2012; 80. [Rukovodstvo po lecheniju gemofilii 2-e izdanie. Vsemirnaja Federacija gemofilii, perepechatano s razreshenija Blackwell Publishing Ltd. 2012; 80 (in Russian)]
  2. Факты и Цифры. Ключевые моменты в лечении гемофилии: Препараты и терапия. Бюллетень Общества больных гемофилией, представителя России во Всемирной Федерации гемофилии. М., 1999. [Fakty i Cifry. Kljuchevye momenty v lechenii gemofilii: Preparaty i terapija. Bjulleten’ Obshhestva bol’nyh gemofiliej, predstavitelja Rossii vo Vsemirnoj Federacii gemofilii. M., 1999 (in Russian)]
  3. Blatnў Jan, Ingerslev J., Huth-Kühne A., Lambert T., Windyga. Haemophilia Treatment – Current and Future Challenges. Eur. J. Haematol. 2008; 2 (1): 21–7.
  4. Mannuci P.M. Back to future: a recent history of haemophilia treatment. J. Haemophilia. 2008; 14 (3): 10–8.
  5. Report on the Annual Global Survey 2008: http://www.wfh.Org/2/docs/PublicationsStatistics/2008 GlobaLSuvey_Report.pdf
  6. Santagostino E., Mancuso M., Rocino A. Environmental risk factors for inhibitor development in children with hemophilia A: case-control study. Br. J. Haematol. 2005; 130 (3): 422–7.
  7. Astermark J., Berntorp E., White G.C., Kroner B.L. The Malmö International Brother Study (MIBS): further support for genetic predisposition to inhibitor development in hemophilia patients. J. Haemophilia. 2001; 7 (3): 267–72.
  8. Abshire T. Inhibitors in hemophilia: nature or nurture? J. Blood. 2007; 109 (11): 4596.
  9. Schwaab R., Brackmann H.H., Meyer C., Seehafer J., Kirchgesser M., Haack A., Olek K., Tuddenham E.G., Oldenburg J. Haemophilia A: mutation type determines risk of inhibitor formation. J. Thromb. Haemost. 1995; 74 (6): 1402–6.
  10. Astermark J., Wang X., Oldenburg J., Berntorp E., Lefvert A. K. Polymorphisms in the CTLA-4 gene and inhibitor development in patients with severe hemophilia A. J. Thromb. Haemost. 2007; 5 (2): 263–5.
  11. van der Bom J.G., Mauser-Bunschoten E.P., Fischer K., van den Berg H.M. Age at first treatment and immune tolerance to factor VIII in severe haemophilia. J. Thromb. Haemost. 2003; 89 (3): 475–9.
  12. Morado M., Villar A., Jimenez Yuste V., Quintana M., Hernandez Navarro F. Prophylactic treatment effects on inhibitor risk: experience in one centre. J. Haemophilia. 2005; 11 (2): 79–83.
  13. Santagostino E., Mancuso M.E., van der Bom J.G. Intensity treatment in prophylactic and the risk to develop inhibitors among previously untreated patients with severe hemophilia: the CANAL study. In: Abstract book of the world federation of hemophilia congress. Vancouver, BC, 21–25 May, 2006: abstr. 1429.
  14. Lorio A., Halimeh S., Bidlingmaier C. Rate of inhibitor development in hemophilia A patients treated with plasma derived or recombinant factor VIII concentrates. A systematic review of the literature. In: Abstract book of 51th ASH annual meeting. December 5–8, 2009, New Orleans. 2009: abstr. 3154.
  15. Gouw S., van der Bom J., Auerswald G., Ettinghausen C.E., Tedgard U, van den Berg H.M. Recombinant versus plasma-derived factor VIII products and the development of inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A: the CANAL cohort study. J. Blood. 2007; 109 (11): 4693–7.
  16. Calvez T., Yves L., Goudemand J. Associations between type of product and inhibitors in previously untreated patients (PUPs) with severe hemophilia: switches and particular products can disturb analysis. J. Blood. 2007; 110 (3): 1073–4.
  17. Mannucci P.M. Assessing the risk of inhibitor formation with different factor VIII products. J. Blood. 2006; 107 (9): 3809–10.
  18. Ettingshausen C.E., Kreuz W. Recombinant vs. plasma-derived products, especially those with intact VWF, regarding inhibitor development. J. Haemophilia. 2006; 12 (6): 102–6.
  19. Halimeh S., Bidlingmaier C., Heller C., Gutsche S., Holzhauer S., Kenet G., Kurnik K., Manner D., Iorio A., Nowak-Göttl U. Risk factors for high-titer inhibitor development in children with hemophilia A: results of a cohort study. J. BioMed Res. Int. 2013; 2013: 901975.
  20. Kurnik K., Halimeh S., Manner D. Impact of treatment intensity and factor VIII products on the development on high titre inhibitors in children with severe hemophilia A: Results of a non-concurrent cohort study. In: Abstract book of the 51th ASH annual meeting, December 5–8, 2009, New Orleans. 2009: abstr. 1303.
  21. Kempton C.L., Soucie J.M., Miller C.H., Hooper C., Escobar M.A., Cohen A.J., Key N.S., Thompson A.R., Abshire T.C. Risk factors for inhibitor development in mild and moderate hemophilia A: A case-control study. J. Thromb. Haemost. 2010; 8 (10): 2224–31.
  22. Santagostino E., Mancuso M.E., van der Bom J.G. Intensity treatment in prophylactic and the risk to develop inhibitors among previously untreated patients with severe hemophilia: the CANAL study. In: Abstract book of the world federation of hemophilia congress. Vancouver, BC, 21–25 May, 2006: abstr. 14.
  23. Мирошник О.А. Российский рынок рекомбинантных препаратов в 2005 г.:http://www.biomedservice.ru/publish/pub48_recombinant_preparates_2005.htm [Miroshnik O.A. Rossijskij rynok rekombinantnyh preparatov v 2005 g.:http://www.biomedservice.ru/publish/pub48_recombinant_preparates_2005.htm (in Russian)]
  24. Pipe S.W. The promise and challenges of bioengineered recombinant clotting factors. J. Thromb. Haemost. 2005; 3 (8): 1692–701.
  25. Lusher J. Recombinant clotting factors. A review of current clinical status. J. BioDrugs. 2000; 13 (4): 289–98.
  26. Андреева Т.А., Селиванов Е.А. Рекомбинантные препараты и их роль в современном лечении гемофилии. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2010; 9(1): 32–41 Andreeva T.A., Selivanov E.A. Rekombinantnye preparaty i ih rol’ v sovremennom lechenii gemofilii. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2010; 9 (1): 32–41.
  27. Вайс Х., Елькманн В. Под редакцией Шмидта Р. и Тевса Г. Физиология человека. М.: «Мир», 1996; 431–9. [Vajs H., El’kmann V. Pod redakciej Shmidta R. i Tevsa G. Fiziologija cheloveka. M.: «Mir», 1996; 431–9 (in Russian)]
  28. Петров А.В., Шустер А.М., Григорьева О.В., Александров А.Н., Мартьянов В.А. Рекомбинантная плазмидная днк pap271, кодирующая полипептид фактора VII свертываемости крови человека, и линия клеток mesocricetus auratus внк 21 k.13 (2h7) – продуцент рекомбинантного фактора VII свертываемости крови человека. Патент Российской федерации RU 2448160. 2012. [Petrov A.V., Shuster A.M., Grigor’eva O.V., Aleksandrov A.N., Mart’janov V.A. Rekombinantnaja plazmidnaja dnk pap271, kodirujushhaja polipeptid faktora VII svertyvaemosti krovi cheloveka, i linija kletok mesocricetus auratus vnk 21 k.13 (2h7) – producent rekombinantnogo faktora VII svertyvaemosti krovi cheloveka. Patent Rossijskoj federatcii RU 2448160. 2012 (in Russian)]
  29. Зозуля Н.И. Диагностика и лечение ингибиторной формы гемофилии. [автореф. ис. д-ра мед. наук]: Гематол. науч. центр РАМН; 2010; 40. [Zozulja N.I. Diagnostika i lechenie ingibitornoj formy gemofilii [avtoref. dis. d-ra med. nauk]: Gematol. nauch. сenter RAMN; 2010; 40 (in Russian)]
  30. Key N.S., Aledort L.M., Beardsley D., Cooper H.A., Davignon G., Ewenstein B.M., Gilchrist G.S., Gill J.C., Glader B., Hoots W.K., Kisker C.T., Lusher J.M., Rosenfield C.G.,Shapiro A.D., Smith H., Taft E. Home treatment of mild to moderate bleeding episodes using recombinant factor Vila (NovoSeven®) in haemophiliacs with inhibitors. J. Thromb. Haemost. 1998; 80 (6): 912–8.
  31. Charles R.M., Hay C., Ludlam C. The treatment of bleeding in acquired haemophilia with recombinant factor Vila: Multicentre study. J. Thromb. Нaemostasis. 1997; 78 (6): 1463–7.
  32. Thompson A.R. Structure and function of the factor VIII gene and protein. J. Semin. Thromb. Нemost. 2003; 29 (1): 11–22.
  33. European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM). EuroPharm. Human coagulation factor VIII (RDNA). 2008; 01/2008:164: 4498–3978.
  34. Григорьева О.В., Завальный М.А., Карпов А.П., Петров А.В, Фабричный И.П., Шустер А.М. Рекомбинантная плазмидная ДНК рАР227, кодирующая полипептид рекомбинантного фактора VIII светрываемости крови человека, лининя клеток Cricetulus CHO 2H5 – продуцент рекомбинантного фактора VIII свертываемости крови человека и способ получения полипептида, обладающего активностью фактора VIII. Патент Российской Федерации RU 2500818 C1. 2013. [Grigor’eva O.V., Zaval’nyj M.A., Karpov A.P., Petrov A.V, Fabrichnyj I.P., Shuster A.M. Rekombinantnaja plazmidnaja DNK rAR227, kodirujushhaja polipeptid rekombinantnogo faktora VIII svetryvaemosti krovi cheloveka, lininja kletok Cricetulus CHO 2H5 – producent rekombinantnogo faktora VIII svertyvaemosti krovi cheloveka i sposob poluchenija polipeptida, obladajushhego aktivnost’ju faktora VIII. Patent Rossijskoj federatsii RU 2500818 C1. 2013 (in Russian)]
  35. Kessler С.M., Gill J.G., White G.C., Shapiro A., Arkin S., Roth D.A., Meng X., Lusher J.M. B-domain deleted recombinant factor VIII preparations are bioequivalent to a monoclonal antibody purified plasma-derived factor VIII concentrate: a randomized, three-way crossover study. J. Haemophilia. 2005; 11: 84–91.
  36. Lind P., Larsson K., Spira J., Sydow-Bäckman M., Almstedt A., Gray E., Sandberg H. Novel forms of B-domain-deleted recombinant factor VIII molecules. Construction and biochemical characterization. Eur. J. Biochem. 1995; 232 (1): 19–27.
  37. Annelie B., Almstedt , Gray (Hellstrom) E., Lind P., Ljung C., Sandberg E., Spira J., Sydow-Backman M., Wiman H. Recombinant human factor VIII derivatives. United States patent US5661008 A. 1995.
  38. Toole J.J., Pittman D.D., Elizabeth C.O., Murtha P., Wasley L.C., Kaufman R.J. A large region (approximately equal to 95 kDa) of human factor VIII is dispensable for in vitro procoagulant activity. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986; 83: 5939–42.
  39. Casademunt E., Martinelle K., Jernberg M., Winge S., Tiemeyer M., Biesert L., Knaub S., Walter O., Schröder C. The first recombinant human coagulation factor VIII of human origin: human cell line and manufacturing characteristics. Eur. J. Haematol. 2012; 89 (2): 165–76.
  40. Santagostino E. A new recombinant factor VIII: from genetics to clinical use. J. Drug. Des. Devel. Ther. 2014; 8: 2507–15.
  41. Brandstetter H., Bauer M., Huber R., Lollar P., Bode W. X-ray structure of clotting factor IXa: active site and module structure related to Xase activity and hemophilia B. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995; 92: 9796–800.
  42. Derian C.K., VanDusen W., Przysiecki C.T., Walsh P.N., Berkner K.L., Kaufman R.J., Friedman P.A. Inhibitors of 2-ketoglutarate-dependent dioxygenases block aspartyl beta-hydroxylation of recombinant human factor IX in several mammalian expression systems. J. Biol. Chem. 1989; 264 (12): 6615–8.
  43. Brandstetter H., Bauer M., Huber R., Lollar P., Bode W. X-ray structure of clotting factor IXa: active site and module structure related to Xase activity and hemophilia B. J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995; 92: 9796–800.
  44. Poon M.C., Lillicrap D., Hensman C., Card R., Scully M.F. Recombinant factor IX recovery and inhibitor safety: a Canadian post-licensure surveillance study. J. Thromb. Haemost. 2002; 87 (3): 431–43.
  45. Kaufman R.J., Wasley L.C., Furie B.C., Furie B., Shoemaker C.B. Expression, purification, and characterization of recombinant gamma-carboxylated factor IX synthesized in Chinese hamster ovary cells. J. Biol. Chem. 1986; 261 (21): 9622–8.
  46. Anson D.S., Austen D.G., Brownlee G.G. Expression of active human clotting factor IX from recombinant DNA clones in mammalian cells. J. Nature. 1985; 315: 683–5.
  47. Yoshitake S., Schach B.G., Foster D.C., Davie E.W., Kurachi K. Nucleotide sequence of the gene for human factor lX (antihemophilic factor B). J. Biochemistry. 1985; 24: 3736–50.
  48. Balland A., Faure T., Carvallo D., Characterization of two differently processed forms of human recombinant factor IX synthesized in CHO cells transformed with a polycistronic vector. Eur. J. Biochem. 1988; 172: 565–72.
  49. Enjolras N., Perot E., Le Quellec S., Indalecio A., Girard J., Negrier C., Dargaud Y. In vivo efficacy of human recombinant factor IX produced by the human hepatoma cell line HuH-7. J. Haemophilia. 2015; 21 (4): 317–21.
  50. Windyga J., Solano Trujillo M.H., Hafeman A.E. BAX326 (RIXUBIS): a novel recombinant factor IX for the control and prevention of bleeding episodes in adults and children with hemophilia B. J. Ther. Adv. Hematol. 2014; 5 (5): 168–80.