ВЛИЯНИЕ ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ ХИМИОТЕРАПИИ НА ЭКСПРЕССИЮ ERCC1, XPD И DPYD В МЕТАСТАЗАХ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ПЕЧЕНИ

DOI: https://doi.org/None

Е.М. Пальцева (1), доктор медицинских наук, А.В. Варламов (1,2), М.И. Секачева (1), доктор медицинских наук, Д.Н. Федоров (1), кандидат медицинских наук, О.Г. Скипенко (1), доктор медицинских наук, профессор 1 -Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского, Российская Федерация, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2 2 -Научно-исследовательский институт морфологии человека, Российская Федерация, 117418, Москва, ул. Цюрупы, д. 3 E-mail: paltseva-k@yandex.ru

Введение. При ряде злокачественных новообразований повышенная экспрессия компонентов системы репарации ДНК ERCC1 (excision repair cross-complementing group 1) и XPD (Xeroderma pigmentosum group D) ассоциирована с отсутствием эффективности повреждающих ДНК цитотоксических препаратов – производных платины. Ключевым ферментом катаболизма 5-фторурацила, входящего в стандартные схемы данной терапии, является дигидропиримидиндегидрогеназа (DPYD), от уровня которой также зависит чувствительность опухолевых клеток к лечению. Целью данного исследования явилось изучение экспрессии ERCC1, XPD и DPYD в метастатических очагах колоректального рака (КРР) у пациентов, получавших предоперационную цитотоксическую химиотерапию. Методы. Иммуногистохимическое исследование проведено на операционном материале, полученном от 105 пациентов с метастазами КРР в печени. Осуществлена оценка лекарственного патоморфоза у 53 пациентов, получавших терапию цитотоксическими препаратами. Группу сравнения составили 52 пациента, не получавшие предоперационную лекарственную терапию. Результаты. Цитотоксические препараты статистически достоверно снижали активность репарации ДНК в опухолевых клетках за счет подавления экспрессии одного из основных компонентов системы NER – нуклеазы ERCC1 (р=0,01), но не влияли на экспрессию другого компонента – белка XPD (р=0,2). При сопоставлении результатов исследования DPYD мы не обнаружили достоверных отличий между группами и ассоциаций со степенью патоморфоза, однако в большинстве случаев данный фермент не выявлялся. Наиболее часто встречался лекарственный патоморфоз II и III степени. Заключение. В проведенном исследовании показано, что цитотоксические препараты снижают активность репарации ДНК в опухолевых клетках, подавляя экспрессию ERCC1. Выявленное низкое содержание фермента DPYD дает основание предполагать хорошую эффективность 5-фторурацила в отношении метастатического КРР.
Ключевые слова: 
метастатический колоректальный рак, цитотоксическая терапия, лекарственный патоморфоз, ERCC1, XPD, DPYD

Список литературы: 
  1. Reed E. ERCC1 and clinical resistance to platinum-based therapy. Clin. Cancer Res. 2005;11: 6100–2.
  2. Redton M. Epithelial neoplasms of the large intestine. In: Surgical pathology of the GI tract, liver, biliary tract, and pancreas. Ed. by Odzhe R.D., Goldblum J.R. 2-nd ed. Saunders Elsevier, 2009; 597–637.
  3. Mort R., Mo L., McEwan C., Melton D.W. Lack of involvement of nucleotide excision repair gene polymorphisms in colorectal cancer. Br. J. Cancer. 2003; 89: 333–7.
  4. Yuanming L., Linend Z., Baorong S., Junjie P., Sanjun C. BRCA1 and ERCC1 mRNA levels are associated with lymph node metastasis in Chinese patients with colorectal cancer. BMC Cancer. 2013; 13: 103–10.
  5. Kim S.H., Kwon H.C., Oh S.Y., Lee D.M., Lee S., Lee J.H. et al. Prognostic value of ERCC1, thymidylate synthase, and glutathione S-transferase pi for 5-FU/oxaliplatin chemotherapy in advanced colorectal cancer. Am. J. Clin. Oncol. 2009; 32 (1): 38–43.
  6. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO). Под ред. Тюляндина С.А., Носова Д.А., Переводчиковой Н.И. Издательская группа РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2010; 120–1. [Minimal’nye klinicheskie rekomendatsii Evropeiskogo obshchestva meditsinskoi onkologii (ESMO). Pod red. Tyulyandina S.A., Nosova D.A., Perevodchikovoi N.I. Izdatel’skaya gruppa RONTs im. N.N. Blokhina RAMN. 2010; 120–121 (in Russian)]
  7. Seetharam R.N., Sood A., Goel S. Oxaliplatin: pre-clinical perspectives on the mechanisms of action, response and resistance. Ecancer. 2009; 3: 153–9.
  8. Kemp M.G., Sancar A. DNA excision repair. Where do all the dimers go? Cell Cycle. 2012; 11 (16): 2997–3002.
  9. Yin M., Yan J., Martinez-Balibrea E., Graziano F., Lenz H.J., Kim H.J. et al. ERCC1 and ERCC2 polymorphisms predict clinical outcomes of oxaliplatin-based chemotherapies in gastric and colorectal cancer: a systemic review and meta-analysis. Clin Cancer Res. 2011; 17 (6): 1632–40.
  10. Sung P., Bailly V., Weber C., Thompson L.H., Prakash L., Prakash S. Human xeroderma pigmentosum group D gene encodes a DNA helicase. Nature. 1993; 365: 852–5.
  11. Schaeffer L., Moncollin V., Roy R., Staub A., Mezzina M., Sarasin A. et al. The ERCC2/DNA repair protein is associated with the class II BTF2/TFIIH transcription factor. EMBO J. 1994; 13 (10): 2388–92.
  12. Uchida K., Danenberg P.V., Danenberg K.D., Grem J.L. Thymidylate synthase, dihydropyrimidine dehydrohenase, ERCC1, and thymidine phosphorylase gene expression in primary and metastatic gastrointestinal adenocarcinoma tissue in patients treated on a phase I trial of oxaliplatin and capecitabine. BMC Cancer. 2008; 8: 386–95.
  13. Qiu M., Yang X., Hu J., Ding X., Jiang F., Yin R., Xu L. Predictive value of XPD polymorphisms on platinum-based chemotherapy in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis. 2013; 8 (8): e72251.
  14. Baba H., Watanabe M., Okabe H., Miyamoto Y., Sakamoto Y., Baba Y. et al. Upregulaion of RCC1 and DPD expressions after oxaliplatin-based first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer. Br. J. Cancer. 2012; 107 (12): 1950–5.
  15. Boyer J., McLean E.G., Aroori S., Wilson P., McCulla A., Carey P.D. et al. Characterization of p53 wild-type and null isogenic colorectal cancer cell lines resistant to 5-fluorouracil, oxaliplatin, and irinotecan. Clin. Cancer Res. 2004; 10: 2158–67.
  16. Chai H., Pan J., Zhang X., Zhang X., Shen X., Li H. et al. ERCC1 C118T associates with response to FOLFOX4 chemotherapy in colorectal cancer patients in Han Chinese. Int. J. Clin. Exp. Med. 2012; 5 (2): 186–94.
  17. Mounier-Boutoille H., Boisdron-Celle M., Cauchin E., Galmiche J.-P., Morel A., Gamelin E., Matysiak-Budnik T. Lethal outcome of 5-fluorouracil infusion in a patient with a total DPD deficiency and a double DPYD and UTG1A1 gene mutation. Br. J. Clin. Pharmacol. 2010;70 (2): 280–3.
  18. Sun W., Yan C., Jia S., Hu J. Correlation analysis of peripheral DPYD gene polymorphism with 5-fluorouracil susceptibility and side effects in colon cancer patients. Int. J. Clin. Exp. Med. 2014; 7 (12): 5857–61.