ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ДИИНДОЛИЛМЕТАНА (СУППОЗИТОРИИ ВАГИНАЛЬНЫЕ) В ЛЕЧЕНИИ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ

DOI: https://doi.org/None

Л.А. Ашрафян (1), доктор медицинских наук, профессор, Г.Т. Сухих (2), доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, В.И. Киселев (3), доктор биологических наук, профессор, академик РАН, И.А. Аполихина (2), доктор медицинских наук, профессор, М.А. Пальцев (4), доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, В.М. Друх (3), кандидат медицинских наук, И.Н. Кузнецов (5), кандидат биологических наук, Е.Л. Муйжнек (6), кандидат биологических наук 1 -Российский научный центр рентгенорадиологии Минздрава России, Российская Федерация, 117997, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86; 2 -Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Минздрава России, Российская Федерация, 117198, Москва, ул. акад. Опарина д. 4; 3 -Российский университет дружбы народов, Российская Федерация, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; 4 -Российская академия наук, Российская Федерация, 119991, Москва, Ленинский пр-т, д. 14; 5 -ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Российская Федерация, 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; 6 -ЗАО «МираксБиоФарма», Российская Федерация, 121248, Москва, Кутузовский пр-т, д. 12, стр. 2 E-mail: AndrianovaEA@ilmixgroup.ru

Цель. Клиническое исследование эффективности и безопасности новой фармацевтической композиции на основе дииндолилметана в форме вагинальных суппозиториев в курсе консервативного лечения CIN I–II. Материал и методы. В исследовании приняли участие 78 женщин репродуктивного возраста. Исследование было многоцентровым рандомизированным плацебоконтролируемым двойным слепым и проводилось в параллельных группах. Эффективность оценивали на основании гистологического изучения биоптатов шейки матки. Результаты. По основному критерию оценки: доля пациенток с полной регрессией CIN через 90–180 дней применения препарата, эффективность лечения в обеих группах терапии активным препаратом (100 и 200 мг/сут) значимо выше, чем в группое плацебо. Эффективность составила соответственно 90,5% (95% ДИ – 69,62–98,83), 100,0% (95% доверительный интервал – ДИ – 82,35– 100,0) и 61,1% (95% ДИ – 35,75–82,70). В группе плацебо нежелательные явления отмечались у 22% пациенток (95% ДИ – 7,5–43,7); в группе терапии Цервикон-ДИМ 100 мг/сут – у 40,0% пациенток (95% ДИ – 21,1–61,3); в группе терапии Цервикон-ДИМ 200 мг/ сут – у 42,0% (95% ДИ – 22,1–63,4). Отличия между группами терапии активным препаратом и плацебо статистически значимыми. Серьезные нежелательные явления отсутствовали во всех группах. Заключение. Интравагинальное применение суппозиториев на основе диинолилметана может быть эффективно и не сопровождается существенными побочными эффектами у пациенток с CIN I–II.
Ключевые слова: 
цервикальная интраэпителиальная неоплазия, CIN I, CIN II, дииндолилметан, ДИМ, Цервикон-ДИМ

Список литературы: 
  1. Burd E.M. Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Microbiol Rev. 2003; 16 (1): 1–17.
  2. Schmitz M., Driesch C., Jansen L. Non-random integration of the HPV genome in cervical cancer. PLoS One. 2012; 7 (6): e39632.
  3. Nawroth F., Sudik R., Wolf C., Quaas J. Is there an increase of serum antisperm antibodies following surgery in the cervical transformation zone for cervical intraepithelial neoplasia (CIN)? Zentralbl Gynakol. 2000; 122 (3):165–8.
  4. Ostor A.G. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int. J. Gynecol. Pathol. 1993; 12 (2): 186–92.
  5. Soutter W.P., Sasieni P., Panoskaltsis T. Long-term risk of invasive cervical cancer after treatment of squamous cervical intraepithelial neoplasia. Int. J. Cancer. 2006; 118 (8): 2048–55.
  6. Ferlay J., Soerjomataram I., Ervik M., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M.M., Parkin D.M., Forman D., Bray F. Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. 2013. GLOBOCAN 2012 v1.0. URL:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3384597/
  7. Munoz N., Kato I., Bosch F.X., Eluf-Neto J., De Sanjosé S., Ascunce N., Gili M., Izarzugaza I., Viladiu P., Tormo M.J., Moreo P., Gonzalez L.C., Tafur L., Walboomers J.M., Shah K.V. Risk factor for HPV DNA detection in middle-aged women. Sex Transm. Dis. 1996; 23 (6): 504–10.
  8. Forsmo S., Hansen M.H., Jacobsen B.K., Oian P. Pregnancy outcome after laser surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Acta Obstet Gynecol. Scand. 1996; 75 (2): 139–43.
  9. Yliskoski M., Syrjänen K., Syrjänen S., Saarikoski S., Nethersell A. Systemic alpha-interferon (Wellferon) treatment of genital human papillomavirus (HPV) type 6, 11, 16, and 18 infections: double-blind, placebo-controlled trial. Gynecol. Oncol. 1991; 43 (1): 55–60.
  10. Lu Q., Ma D., Zhao S. DNA methylation changes in cervical cancers. Methods Mol. Biol. 2012; 863: 155–76.
  11. Wisman G.B., Nijhuis ER, Hoque M.O., Reesink-Peters N., Koning A.J., Volders H.H., Buikema H.J., Boezen H.M., Hollema H., Schuuring E., Sidransky D., van der Zee A.G. Assessment of gene promoter hypermethylation for detection of cervical neoplasia. Int. J. Cancer. 2006; 119 (8): 1908–14.
  12. Saavedra K.P., Brebi P.M., Roa J.C. Epigenetic alterations in preneoplastic and neoplastic lesions of the cervix. Clin. Epigenetics. 2012; 4 (1): 13. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3502457/
  13. Au Yeung C.L., Tsang W.P, Tsang T.Y., Co N.N., Yau P.L., Kwok T.T. HPV-16 E6 upregulation of DNMT1 through repression of tumor suppressor p53. Oncol. Rep. 2010; 24 (6): 1599–604.
  14. Burgers W.A., Blanchon L., Pradhan S., de Launoit Y., Kouzarides T., Fuks F. Viral oncoproteins target the DNA methyltransferases. Oncogene. 2007; 26 (11): 1650–5.
  15. Longworth M.S., Wilson R., Laimins L.A. HPV31 E7 facilitates replication by activating E2F2 transcription through its interaction with HDACs. EMBO J. 2005; 24 (10): 1821–30.
  16. Sepkovic D.W., Bradlow H.L., Ho G., Hankinson S.E., Gong L., Osborne M.P., Fishman J. Estrogen metabolite ratios and risk assessment of hormone-related cancers. Assay validation and prediction of cervical cancer risk. Ann N Y Acad Sci. 1995; 768: 312–6.
  17. Chung S., Wiedmeyer K., Shai A., Korach K.S., Lambert P.F. Requirement for Estrogen Receptor Alpha in a Mouse Model for Human Papillomavirus-Associated Cervical Cancer. Cancer Res. 2008; 68 (23): 9928–34.
  18. Balk J.L. Indole-3-carbinol for cancer prevention. Altern. Med. Alert. 2000; 3: 105–7.
  19. Bell M.C., Crowley-Nowick P., Bradlow H.L., Sepkovic D.W., Schmidt-Grimminger D., Howell P., Mayeaux E.J., Tucker A., Turbat-Herrera E.A., Mathis J.M. Placebo-controlled trial of indole-3-carbinol in the treatment of CIN. Gynecol. Oncol. 2000; 78 (2): 123–9.
  20. Dalessandri K.M., Firestone G.L., Fitch M.D., Bradlow H.L., Bjeldanes L.F. Pilot study: effect of 3,3′-diindolylmethane supplements on urinary hormone metabolites in postmenopausal women with a history of early-stage breast cancer. Nutr Cancer. 2004; 50 (2): 161–7.
  21. Sepkovic D.W., Stein J., Carlisle A.D., Ksieski H.B., Auborn K., Bradlow H.L. Diindolylmethane inhibits cervical dysplasia, alters estrogen metabolism, and enhances immune response in the K14-HPV16 transgenic mouse model. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2009; 18 (11): 2957–64.
  22. Sepkovic D.W., Stein J., Carlisle A.D., Ksieski H.B., Auborn K., Raucci L., Nyirenda T., Bradlow H.L. Results from a dose response study using 3,3’-diindolylmethane in the K14-HPV16 transgenic mouse model: cervical histology. Cancer Prev.Res. (Phila). 2011; 4 (6): 890–6.
  23. Sepkovic D.W., Raucci L., Stein J., Carlisle A.D., Auborn K., Ksieski H.B., Nyirenda T., Bradlow H.L. 3,3’-Diindolylmethane increases serum interferon-γ levels in the K14-HPV16 transgenic mouse model for cervical cancer. In Vivo. 2012. 26 (2): 207–11.
  24. Sepkovic D.W., Pagan D.V., Stein J., Carlisle A.D., Ksieski H.B., Auborn K., Nyirenda T., Bradlow H.L. Evaluation of 3,3’-diindolylmethane with gardasil quadrivalent HPV vaccine in K14-HPV16-transgenic mice cervical histology. In Vivo. 2013; 27 (3): 299–304.
  25. Ge X., Yanni S., Rennert G., Gruener N., Fares F.A. 3’3-diindolylmethane induces apoptosis in human cancer cells. Biochem Biophys Res Commun. 1996; 228 (1): 153–8.
  26. Chen D.Z., Qi M., Auborn K.J., Carter T.H. Indole-3-carbinol and diindolylmethane induce apoptosis of human cervical cancer cells and in murine HPV16-transgenic preneoplastic cervical epithelium. J. Nutr. 2001; 131 (12): 3294–302.
  27. Semov A., Iourtchenko L., Liu L.F., Li S., Xu Y., Su X., Muyjnek E., Kiselev V., Alakhov V. Diindolylmethane (DIM) selectively inhibits cancer stem cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012; 424 (1): 45–51.
  28. Lord R.S., Bongiovanni B., Bralley J.A. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites. Altern Med Rev. 2002; 7 (2): 112–29.
  29. Beaver L.M., Yu T.W., Sokolowski E.I., Williams D.E., Dashwood R.H., Ho E. 3,3’-Diindolylmethane, but not indole-3-carbinol, inhibits histone deacetylase activity in prostate cancer cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2012; 263 (3): 345–51.
  30. Wu T.Y., Khor T.O., Su Z.Y., Saw C.L., Shu L., Cheung K.L., Huang Y., Yu S., Kong A.N. Epigenetic modifications of Nrf2 by 3,3’-diindolylmethane in vitro in TRAMP C1 cell line and in vivo TRAMP prostate tumors. The AAPS J. 2013; 15 (3): 864–74.
  31. Holm S. A Simple Sequentially Rejective Multiple Test Procedure. Scandinavian Journal of Statistic. 1979; 6 (2): 65–70.
  32. Bell M.C., Crowley-Nowick P., Bradlow H.L., Sepkovic D.W., Schmidt-Grimminger D., Howell P., Mayeaux E.J., Tucker A., Turbat-Herrera E.A., Mathis J.M. Placebo-controlled trial of indole-3-carbinol in the treatment of CIN. Gynecol Oncol. 2000; 78 (2): 123–9.
  33. Del Priore G., Gudipudi D.K., Montemarano N., Restivo A.M., Malanowska-Stega J., Arslan A.A. Oral diindolylmethane (DIM): pilot evaluation of a nonsurgical treatment for cervical dysplasia. Gynecol. Oncol. 2010; 116 (3): 464–7.
  34. Zeligs M.A., Sepkovic D.W., Manrique C., Manrique C., Macsalka M., Williams D.E., Bradlow H.L. Absorption-enhanced 3,3’-diindolylmethane: human use in HPV-related, benign and pre-cancerous conditions. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2003; 44.
  35. Zhu J, Li Y, Guan C, Chen Z. Anti-proliferative and pro-apoptotic effects of 3,3’-diindolylmethane in human cervical cancer cells. Oncol Rep. 2012; 28 (3): 1063–8.
  36. Carter T.H., Liu K., Ralph W., Chen D., Qi M., Fan S., Yuan F., Rosen E.M., Auborn K.J. Diindolylmethane alters gene expression in human keratinocytes in vitro. J. Nutr. 2002; 132 (11): 3314–24;
  37. Savino J.A., Evans J.F., Rabinowitz D., Auborn K.J., Carter T.H. Multiple, disparate roles for calcium signaling in apoptosis of human prostate and cervical cancer cells exposed to diindolylmethane. Mol Cancer Ther. 2006; 5 (3): 556–63.