МУТАЦИИ ГЕНА ТР53 И ИХ ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ПРИ РАКЕ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

DOI: https://doi.org/None

М.П. Смаль (1), А.И. Ролевич (2), кандидат медицинских наук, Т.И. Набебина (2), С.А. Красный (2), член-корреспондент НАН Беларуси, доктор медицинских наук, профессор, Р.И. Гончарова (1), доктор биологических наук, профессор 1 -Институт генетики и цитологии НАН Беларуси, Беларусь, 220072, Минск, ул. Академическая, 27; 2 -РНПЦ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, Беларусь, 223040, п. Лесной, Минский р-н E-mail: R.Goncharova@igc.by

Введение. Мутации в гене-онкосупрессоре ТР53 наблюдаются приблизительно в половине всех злокачественных новообразований человека. При раке мочевого пузыря (РМП) молекулярные изменения ТР53 ассоциированы с более агрессивным опухолевым фенотипом, однако их значение для предсказания отдаленных результатов лечения все еще остается спорным. Целью исследования был анализ прогностического значения мутационной изменчивости гена ТР53 в отношении рецидивирования, прогрессирования и онкоспецифической выживаемости в проспективной когорте пациентов с РМП. Методы. Молекулярные изменения в 5–8-м экзонах гена ТР53 определяли с помощью PCR-SSCP-анализа и последующего секвенирования. Результаты. Мутации гена ТР53 выявлены в 47 (19,0%) из 247 уротелиальных карцином. Обнаружена статистически значимая ассоциация молекулярных изменений ТР53 с низкой степенью дифференцировки опухоли, инфильтративным ростом, большими размерами опухоли, солидным/смешанным характером роста, а также метастатическим поражением. При оценке прогностического значения мутаций гена ТР53 показана их связь с пониженным уровнем выживаемости до прогрессирования и онкоспецифической выживаемости во всей группе пациентов. Статистически значимых различий в безрецидивной выживаемости в зависимости от мутационного статуса гена ТР53 не выявлено. При анализе мутаций отдельных экзонов установлено, что молекулярные изменения в 8-м экзоне являлись независимым фактором риска неблагоприятного исхода заболевания для пациентов с немышечно-инвазивным РМП, тогда как мутации в 5-м экзоне гена ТР53 независимо влияли на снижение скорректированной выживаемости у пациентов с мышечно-инвазивным РМП. Заключение. Мутационный статус гена ТР53 является независимым фактором прогноза в отношении прогрессирования и онкоспецифической выживаемости пациентов с РМП.
Ключевые слова: 
рак мочевого пузыря, ТР53, мутация, прогноз

Список литературы: 
  1. Witjes J.A., Comperat E., Cowan N.C., De Santis M., Gakis G., Lebret T., Ribal M.J., Sherif A. Guidelines on muscle-invasive and metastatic bladder cancer. Arnhem (The Netherlands): European Association of Urology (EAU). 2013; 82.
  2. Океанов А.Е., Моисеев П.И., Левин Л.Ф. Статистика онкологических заболеваний в Республике Беларусь (2003–2012). Минск: РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова. 2013; 373. [Okeanov A.E., Moiseyev P.I., Levin L.F. Statistics of cancer diseases in the Republic of Belarus (2003–2012). Minsk: N.N. Alexandrov National Cancer Centre of Belarus. 2013; 373 (in Russian)]
  3. de Braud F., Maffezzini M., Vitale V., Bruzzi P., Gatta G., Hendry W.F., Sternberg C.N. Bladder cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002; 41 (1): 89–106.
  4. Смаль М.П., Кужир Т.Д., Ролевич А.И., Поляков С.Л., Набебина Т.И., Красный С.А., Гончарова Р.И. Мутационный статус гена FGFR3 в проспективной когорте пациентов, страдающих раком мочевого пузыря. Доклады Национальной академии наук Беларуси. 2013; 57: 96–101. [Smal M.P., Kuzhir T.D., Rolevich A.I., Polyakov S.L., Nabebina T.I., Krasny S.A., Goncharova R.I. FGFR3 gene mutation status in a prospective cohort of bladder cancer patients. Doklady of the NASB 2013; 57: 96–101 (in Russian)]
  5. Smal M.P., Rolevich A.I., Polyakov S.L., Krasny S.A., Goncharova R.I. FGFR3 and TP53 mutations in a prospective cohort of Belarusian bladder cancer patients. Exp. Oncol. 2014; 36 (4): 246–51.
  6. Hainaut P., Wiman K.G. 25 years of p53 research. Dordrecht (The Netherlands): Springer. 2007; 444.
  7. Berggren P., Steineck G., Adolfsson J., Hansson J., Jansson O., Larsson P., Sandstedt B., Wijkstrom H., Hemminki K. p53 mutations in urinary bladder cancer. Br. J. Cancer. 2001; 84 (11): 1505–11.
  8. Ouerhani S., Rouissi K., Kourda N., Marrakchi R., Bougatef K., Riadh Ben Slama M., Sfaxi M., Chebil M., Ben Jilani S., Benammar Elgaaied A. Combined analysis of smoking, TP53, and FGFR3 mutations in Tunisian patients with invasive and superficial high-grade bladder tumors. Cancer Invest. 2009; 27 (10): 998–1007.
  9. Lorenzo-Romero J.G., Salinas-Sanchez A.S., Gimenez-Bachs J.M., Sanchez-Sanchez F., Escribano-Martinez J., Hernandez-Millan I.R., Segura-Martin M., Virseda-Rodriguez J.A. p53 Gene mutations in superficial bladder cancer. Urol. Int. 2004; 73 (3): 212–8.
  10. Borkowska E., Binka-Kowalska A., Constantinou M., Nawrocka A., Matych J., Kaluzewski B. P53 mutations in urinary bladder cancer patients from Central Poland. J. Appl. Genet. 2007; 48 (2): 177–83.
  11. Thongsuksai P., Boonyaphiphat P., Sriplung H., Sudhikaran W. p53 mutations in betel-associated oral cancer from Thailand. Cancer Lett. 2003; 201 (1): 1–7.
  12. Petitjean A., Mathe E., Kato S., Ishioka C., Tavtigian S.V., Hainaut P., Olivier M. Impact of mutant p53 functional properties on TP53 mutation patterns and tumor phenotype: lessons from recent developments in the IARC TP53 database. Hum. Mutat. 2007; 28 (6): 622–9.
  13. Wallerand H., Bakkar A.A., de Medina S.G., Pairon J.C., Yang Y.C., Vordos D., Bittard H., Fauconnet S., Kouyoumdjian J.C., Jaurand M.C., Zhang Z.F., Radvanyi F., Thiery J.P., Chopin D.K. Mutations in TP53, but not FGFR3, in urothelial cell carcinoma of the bladder are influenced by smoking: contribution of exogenous versus endogenous carcinogens. Carcinogenesis. 2005; 26 (1): 177–84.
  14. Schroeder J.C., Conway K., Li Y., Mistry K., Bell D.A., Taylor J.A. p53 mutations in bladder cancer: evidence for exogenous versus endogenous risk factors. Cancer Res. 2003; 63 (21): 7530–8.
  15. Lorenzo-Romero J.G., Salinas-Sanchez A.S., Gimenez-Bachs J.M., Sanchez-Sanchez F., Escribano-Martinez J., Segura-Martin M., Hernandez-Millan I.R., Virseda-Rodriguez J.A. Prognostic implications of p53 gene mutations in bladder tumors. J. Urol. 2003; 169 (2): 492–9.
  16. Kucab J.E., Phillips D.H., Arlt V.M. Linking environmental carcinogen exposure to TP53 mutations in human tumours using the human TP53 knock-in (Hupki) mouse model. FEBS J. 2010; 277 (12): 2567–83.
  17. Kim P.H., Cha E.K., Sfakianos J.P., Iyer G., Zabor E.C., Scott S.N., Ostrovnaya I., Ramirez R., Sun A., Shah R., Yee A.M., Reuter V.E., Bajorin D.F., Rosenberg J.E., Schultz N., Berger M.F., Al-Ahmadie H.A., Solit D.B., Bochner B.H. Genomic predictors of survival in patients with high-grade urothelial carcinoma of the bladder. Eur. Urol. 2015; 67 (2): 198–201.
  18. Malats N., Bustos A., Nascimento C.M., Fernandez F., Rivas M., Puente D., Kogevinas M., Real F.X. P53 as a prognostic marker for bladder cancer: a meta-analysis and review. Lancet Oncol. 2005; 6 (9): 678–86.
  19. Ecke T.H., Sachs M.D., Lenk S.V., Loening S.A., Schlechte H.H. TP53 gene mutations as an independent marker for urinary bladder cancer progression. Int. J. Mol. Med. 2008; 21 (5): 655–61.
  20. Bol M.G., Baak J.P., Rep S., Marx W.L., Kruse A.J., Bos S.D., Kisman O., Voorhorst F.J. Prognostic value of proliferative activity and nuclear morphometry for progression in TaT1 urothelial cell carcinomas of the urinary bladder. Urology. 2002; 60 (6): 1124–30.