МОЛЕКУЛЯРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ, СИНТЕЗ И ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ГЕТЕРОМЕРНЫХ ПЕПТИДОВ С ИМИДАЗО[4,5-Е]БЕНЗО[1,2-C;3,4-C’] ДИФУРОКСАНОВЫМ ФРАГМЕНТОМ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ

DOI: https://doi.org/None

А.А. Алексеев (1), М.И. Брылев (1), В.Л. Королев (1), доктор химических наук, Д.С. Лоторев (1), кандидат химических наук, А.Ю. Лизунов (2), Н.И. Зайцева (1), кандидат химических наук, Л.А. Павлова (1), кандидат фарм. наук, доцент, В.П. Ившин (3), доктор химических наук, профессор 1 -Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава РФ, Российская Федерация,119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8/2; 2 -Московский физико-технический институт (государственный университет), Российская Федерация, 141700, Московская область, Долгопрудный, Институтский переулок, д. 9; 3 -Марийский государственный университет, Российская Федерация, 424000, Республика Марий Эл, Йошкар-Ола, пл. Ленина, д. 1 E-mail: alexeevalexei1991@mail.ru

Введение. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти и инвалидности практически во всех развитых странах. Превалирующее количество летальных исходов приходится на долю инфаркта миокарда (ИМ). Среди причин развития ИМ – образование тромба. В образовании последнего одну из главных ролей играют гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов, так как показано, что конечным звеном в агрегации тромбоцитов является связывание фибриногена с активированными GP IIb/IIIa-рецепторами тромбоцитов. Цель исследования. Получение новых химических соединений (гетеромерных пептидов) и оценка их антитромбоцитарной активности. Методы. Моделирование взаимодействия белка интегрин αIIb/β3 с пептидами проводилось с помощью программы «Алгокомб». Синтез смоделированных пептидов выполнен методом твердофазного синтеза на автоматическом пептидном синтезаторе ABI 433A Peptide Synthesizer (AppliedBiosystems, США) с использованием Fmoc-стратегии. Строение синтезированных соединений подтверждали методом хроматомасс-спектрометрии. Исследование агрегации проводили по методу Борна. Результаты. С применением программного комплекса «Алгокомб» подтверждена эффективность связывания ряда гетеромерных пептидов, включающих имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксановый фрагмент с GP IIb/IIIa-рецепторами тромбоцитов. Смоделированные соединения были синтезированы в условиях автоматического пептидного синтезатора с использованием Fmoc-стратегии. Найдено, что антиагрегационная активность гетеромерных пептидов с имидазо[4,5-e]бензо[1,2-c;3,4-c’]дифуроксановым фрагментом значительно выше, чем у пептидов, построенных из стандартных аминокислот. Заключение. Наиболее эффективным ингибитором агрегации тромбоцитов среди гетеромерных пептидов оказалось соединение Fur-Lys-His-Ala-Asp-Asp (А-2f) (IC50 1,52 мкМ).
Ключевые слова: 
GPIIb/IIIa-рецепторы тромбоцитов, ингибирование агрегации тромбоцитов, молекулярное моделирование, имидазо[4, 5-e]бензо[1, 3, 4-c’]дифуроксаны, гетеромерные пептиды, антитромботическое действие

Список литературы: 
  1. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control. Geneva: World Health Organization. 2011. P. 164.
  2. Дворецкий Л.И., Желнов В.В., Дятлов Н.В. Клиническое значение анемии у больных сердечной недостаточностью. Сеченовский вестник. 2010; 2: 56–60. [Dvoretskiy L.I., Zhelnov V.V., Diatlov N.V. The clinical significance of anemia in patients with heart failure. Sechenovskiy Vestnik. 2010; 2: 56–60 (in Russian)]
  3. Алексеев А.А., Брылев М.И., Королев В.Л., Лоторев Д.С., Лизунов А.Ю., Батуев Е.А., Павлова Л.А. Молекулярное моделирование, синтез и оценка биологической активности новых антагонистов GPIIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов. Молекулярная медицина. 2013; 5: 61–3. [Alexeev А.А., Brylev M.I., Korolev V.L., Lotorev D.S., Lizunov А.U., Batuev Е.А., Pavlova L.А.. Molecular modeling, synthesis and evaluation of the biological activity of new GPIIb/IIIa receptor’s antagonists. Molecular medicine. 2013; 5: 61–3 (in Russian)]
  4. Белушкина Н.Н., Дегтярева О.Г., Махлай А.А., Лоторев Д.С., Авраменко Г.В., Кулыгина И.В., Павлова Л.А. Синтез пептидов RGD-класса, обладающих антиагрегационной активностью. Молекулярная медицина. 2011; 1: 40–3. [Belushkina N.N., Degtyareva O.G., Makhlai A.A., Lotorev D.S., Avramenko G.V., Kulygina I.V., Pavlova L.A. Synthesis of peptides RGD-class possessing antiplatelet activity. Molecular Medicine. 2011; 1: 40–3 (in Russian)]
  5. Белушкина Н.Н., Дегтярева О.Г., Махлай А.А., Лоторев Д.С., Авраменко Г.В., Кулыгина И.В., Павлова Л.А. Рецепторы тромбоцитов – мишень для антиагрегационной терапии. Молекулярная медицина. 2011; 3: 10–6. [Belushkina N.N., Degtyareva O.G., Makhlai A.A., Lotorev D.S., Avramenko G.V., Kulygina I.V., Pavlova L.A. Platelet receptors – a target for antiplatelet therapy. Molecular Medicine. 2011; 3: 10–6 (in Russian)]
  6. Хельтье Х.-Д., Зиппель В., Роньян Д., Фолькерс Г. Молекулярное моделирование: теория и практика. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2009; 318. [Helte H.D., Sippel V., Rognan D., Folkers G. Molecular modeling theory and practice. M. BINOM. Laboratory of Knowledge. 2009; 318 (in Russian)]
  7. Bussel J.B., Kunicki T.J., Michelson A.D. Platelets: new understanding of platelet glycoproteins and their role in disease. Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program). 2000; 222–40.
  8. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств. Монография. 2004; 222. [Granik V.G., Grigoriev N.B. Nitric oxide (NO). New path to drug discovery. Monograph. 2004; 222 (in Russian)]
  9. Ramensky V., Sobol A., Zaitseva N., Rubinov A., Zosimov V. A novel approach to local similarity of protein binding sites substantially improves computational drug design results. Proteins. 2007; 69 (2): 349–57.
  10. Born G.V. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal. Nature. 1962; 194: 927–9.
  11. RCSB Protein Data Bank (PDB). Электронная база данных расшифрованных трехмерных структур белковых комплексов PDB. [Электронный ресурс] // [сайт the Research Collaboratory for Structural Bioinformatics (RCSB)]. [2003–2013]. URL: http://www.rcsb.org/pdb/ (дата обращения: 15.12.2013) [RCSB Protein Data Bank (PDB). Electronic database deciphered the three-dimensional structures of protein complexes PDB. [Electronic resource] // [site the Research Collaboratory for Structural Bioinformatics (RCSB)]. [2003–2013]. URL: http://www.rcsb.org/pdb/ (date of access: 15.12.2013) (in Russian)]