ТОКСИНЫ ЗОЛОТИСТОГО СТАФИЛОКОККА И ИХ ТОКСОИДЫ: РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ПРОФИЛАКТИКЕ СТАФИЛОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ

DOI: https://doi.org/None

О.А. Дмитренко, доктор медицинских наук Федеральный научный центр эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи Минздрава России, Российская Федерация, 123098, Москва, ул. Гамалеи, 18 E-mail: odmitrenko@gmail.com

Staphylococcus aureus – патогенный микроорганизм, способный вызывать как госпитальные, так и внебольничные заболевания. Появление и последующее распространение штаммов, устойчивых ко многим антимикробным препаратам, прежде всего метициллинрезистентных госпитальных (HA-MRSA) и высоковирулентных внебольничных (CA-MRSA) штаммов, способных вызывать фатальные инфекции, является серьезной проблемой даже для стран с развитой системой здравоохранения. В связи с наличием у микроорганизма способности приобретать устойчивость ко всем вновь вводимым в лечебную практику антимикробным препаратам неотложной стала необходимость разработки новых альтернативных подходов к профилактике и лечению стафилококковых инфекций. Одним из таких подходов является использование специфических иммуннобиологических препаратов, повышающих резистентность макроорганизма к стафилококковой инфекции. История создания подобных препаратов насчитывает не одно десятилетие. В последние годы по аналогии с успехами при получении эффективных вакцин против инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitides и Hemophilus influenzae, внимание исследователей было приковано к поверхностным антигенам S. aureus. Однако неудачи на этом пути, во многом обусловленные значительным структурным разнообразием поверхностных компонентов микробной клетки у различных генетических линий S. aureus, заставляют продолжить поиск новых молекулярных мишеней для включения в состав вакцинных препаратов. Альтернативой, по-видимому, могут стать экскретируемые продукты S. aureus, играющие ключевую роль в инфекционном процессе. В обзоре представлены современные данные о патогенетической роли и механизме действия нескольких групп стафилококковых токсинов. Приведены экспериментальные доказательства принципиальной возможности создания профилактических и лечебных препаратов на основе стафилококковых токсоидов и антитоксических иммуноглобулинов. Предлагается дизайн вакцинного препарата на основе данных о популяционном разнообразии S. aureus в РФ.
Ключевые слова: 
золотистый стафилококк, токсины, патогенез, токсоиды, иммунопрофилактика

Список литературы: 
  1. Дерябин Д.Г. Стафилококки: экология и патогенность. Екатеринбург: УрО РАН, 2000; 239.[Deryabin D.G. Staphylococci: ecology and pathogenicity. Ekaterinburg, Uro RAN, 2000; 239 (in Russian)]
  2. Brown A.F., Leech J., Rogers T.R., McLoughlin R.M. Staphylococcus aureus Colonization: Modulation of Host Immune Response and Impact on Human Vaccine Design. Frontiers in Immunology, 2014; 4, article 507. doi:10.3389/fimmi.2013.00507.
  3. Дмитренко О.А. Род Staphylococcus В кн. «Оппортунистические инфекции: возбудители и этиологическая диагностика». Руководство по медицинской микробиологии. Книга III, том 1. Под редакцией А.С. Лабинской, Н.Н. Костюковой. М.: Бином, 2013: 31–87. [Dmitrenko O.A. Staphylococcus genus. In the book «Opportunistic infections: pathogens and etiologic diagnosis». Manual of Medical Microbiology. Book III, Volume 1. Edited by A.S. Labinskaya, N.N. Kostyukova. M.: Bean, 2013: 31–87 (in Russian)]
  4. Rigby K.M., DeLeo F.R. Neutrophils in innate host defense against Staphylococcus aureus infections. Semin. Immunopathol. 2012; 34: 237–59. doi 10.1007/s00281-011-0295-3
  5. Сепсис в начале XXI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика: Практическое руководство. Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанд. М.: Литтера, 2006; 172.[Sepsis in the beginning of the XXI century. Classification, clinical and diagnostic concept and treatment. Postmortem diagnosis: A Practical Guide. Edited by V.S. Savelyev, B.R. Gelfand. M.: Littera, 2006; 172 (in Russian)]
  6. Perl M., Chung Chun-Chiang, Swan R., Ayala A. Role of Programmed Cell Death in the Immunopathogenesis of Sepsis. Drug Discov. Today Dis. Mech. 2007; 4 (4): 223–30.
  7. Reichwein J., Hugo F., Roth M., Sinner A., Bhakdi S. Quantitative analysis of the binding and oligomerization of staphylococcal alpha-toxin in target erythrocyte membranes. Infect. Immun. 1987; 55 (2): 2940–4.
  8. Song L., Hobaugh M.R., Shustak C., Cheley S., Bayley H., Gouaux J.E. Structure of staphylococcal alpha-hemolysin, a heptameric transmembrane pore. Science. 1996; 274 (5294): 1859–66.
  9. Malachowa N., DeLeo F.R. Mobile genetic elements of Staphylococcus aureus. Cell. Mol. Life Sci. 2010; 67 (18): 3057–71. doi: 10.1007/s00018-010-0389-4.
  10. Gray G.S., Kehoe M. Primary sequence of the alpha-toxin gene from Staphylococcus aureus Wood 46. M. Infect. Immun. 1984; 46 (2): 615–8.
  11. Xiong Y.Q., Willard J., Yeaman M.R., Cheung A.L., Bayer A.S. Regulation of Staphylococcus aureus alpha-toxin gene (hla) expression by agr, sarA, and sae in vitro and in experimental infective endocarditis. J. Infect. Dis. 2006; 194 (9): 1267–75.
  12. Cooper L.Z., Madoff M.A., Weinstein L. Heat stability and species range of purified staphylococcal alpha-toxin. J. Bacteriol. 1966; 91 (5):1686–92.
  13. Kumar S., Lindorfer R.K. The characterization staphylococcal toxins. I The electrophoretic migration of the alphahemolytic, dermonecrotic, lethal and leucocidal activities of crude toxin. J. Exp. Med. 1962; 115: 1095–106.
  14. Nygaard T.K., Pallister K.B., DuMont A.L., De.Wald M., Watkins R.L., Pallister E.Q., Malone C., Griffith S. Horswill A.R., Torres V.J., Voyich J.M. Alpha-toxin induces programmed cell death of human T cells, B cells, and monocytes during USA300 infection. PLoS One. 2012; 7: e36532.
  15. Powers M.E., Kim H.K., Wang Y., Bubeck Wardenburg B. J. Adam10 mediates vascular injury induced by Staphylococcus aureus alpha-hemolysin. J. Infect. Dis. 2012; 206 (3): 352–6.
  16. Adhikari R.P., Ajao A.O., Aman M.J., Karauzum H., Sarwar J., Lydecker A.D., Johnson J.K., Nguyen C., Chen W.H., Roghmann M.C. Lower antibody levels to Staphylococcus aureus exotoxins are associated with sepsis in hospitalized adults with invasive Staphylococcus aureus infections. J. Infect. Dis. 2012; 206 (6): 915–23.
  17. Fritz S.A., Tiemann K.M., Hogan P.G., Epplin E.K., Rodriguez M., Al-Zubeidi D.N., Bubeck Wardenburg J., Hunstad D.A. A serologic correlate of protective immunity against community-onset Staphylococcus aureus infection. Clin. Infect. Dis. 2013, 56 (11): 1554–61.
  18. DeLeo F.R., Kennedy A.D., Chen L., Bubeck Wardenburg J., Kobayashi S.D., Mathema B., Braughton K.R., Whitney A.R., Villaruz A.E., Martens C.A., Porcella S.F., McGavin M.J., Otto M., Musser J.M., Kreiswirth B.N. Molecular differentiation of historic phage-type 80/81 and contemporary epidemic Staphylococcus aureus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108 (44): 18091–6.
  19. Valeva A., Hellmann N., Walev I. Evidence that clustered phosphocholine head groups serve assites for binding and assembly of an oligomeric protein pore. J. Biol. Chem. 2006; 281 (36): 26014–21.
  20. Wilke G.A., Bubeck Wardenburg J. Role of a disintegrin and metalloprotease 10 in Staphylococcus aureus alpha-hemolysin-mediated cellular injury. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107 (30): 13473–8.
  21. Maretzky T., Reiss K., Ludwig A., Buchholz J., Scholz F., Proksch E., de Strooper B., Hartmann D.,Saftig P. .Adam10 mediates E-cadherin shedding and regulates epithelial cell-cell adhesion, migration, and beta-catenin translocation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102 (26): 9182–7.
  22. Parker D., Prince A. Immunopathogenesis of Staphylococcus aureus pulmonary infection. Semin. Immunopathol. 2012; 34 (2): 281–97.
  23. Rose F., Dahlem G., Guthmann B., Grimminger F., Maus U., Hänze J., Duemmer N., Grandel U., Seeger W., Ghofrani H.A. Mediator generation and signaling events in alveolar epithelial cells attacked by S. aureus alpha-toxin Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2002; 282 (2): 207–14.
  24. Kebaier C., Chamberland R.R., Allen I.C., Gao X., Broglie P.M., Hall J.D., Jania C., Doerschuk C.M., Tilley S.L., Duncan J.A. Staphylococcus aureus alpha-hemolysin mediates virulence in a murine model of severe pneumonia through activation of the nlrp3 inflammasome. J. Infect. Dis. 2012; 205 (5): 807–17.
  25. Cho J.S., Guo Y., Ramos R.I., Hebroni F., Plaisier S.B., Xuan C., Granick J.L., Matsushima H., Takashima A., Iwakura Y., Cheung A.L., Cheng G., Lee D.J., Simon S.I,. Miller L.S. Neutrophil-derived il-1beta is sufficient for abscess formation in immunity against Staphylococcus aureus in mice. PLoS Pathog. 2012; 8 (11): e1003047.
  26. Lizak M., Yarovinsky T.O. Phospholipid scramblase 1 mediates type I interferon-induced protection against staphylococcal alpha-toxin. Cell Host Microbe. 2012; 11 (1): 70–80.
  27. Frank K.M., Zhou T., Moreno-Vinasco L., Hollett B., Garcia J.G., Bubeck Wardenburg J. Host response signature to Staphylococcus aureus alpha-hemolysin implicates pulmonary th17 response. Infect. Immun. 2012; 80 (9): 3161–9.
  28. Hruz P., Zinkernagel A.S., Jenikova G., Botwin G.J., Hugot J.P., Karin M., Nizet V., Eckmann L. Nod2 contributes to cutaneous defense against Staphylococcus aureus through alpha-toxin-dependent innate immune activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009; 106 (31): 12873–8.
  29. Doery H.M., Magnusson B.J., Cheyne I.M. and Sulasekharam J. A. Phospholipase in staphylococcal toxin which hydrolyses sphingomyelin. Nature. 1963; 198: 1091–2.
  30. Ira J., Jonston L.J. Sphingomielinase generation of ceramide promotes clustering of nanoscale domains in supported bilayer mebranes. Biochim. Biophis. Acta. 2008; 1778 (1): 185–97.
  31. van Wamel W.J., Rooijakkers S.H., Ruyken M., van Kessel K.P., van Strijp J.A. The innate immune modulators staphylococcal complement inhibitor and chemotaxis inhibitory protein of Staphylococcus aureus are located on beta-hemolysin-converting bacteriophages. J. Bacteriology. 2006; 188 (4): 1310–5.
  32. Huseby M.J., Kruse A.C., Digre J. Structure and biological activities of beta toxin from Staphylococcus aureus. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2010; 107: 14407–12.
  33. Kaneko J., Kamio Y. Bacterial two-component and hetero-heptameric pore-forming cytolytic toxins: structures, pore-forming mechanism, and organization of the genes. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2004; 68 (5): 981–1003.
  34. Alonzo F. 3rd, Kozhaya L., Rawlings S.A., Reyes-Robles T., DuMont A.L., Myszka D.G., Landau N.R., Unutmaz D., Torres V.J. CCR5 is a receptor for staphylococcus aureus leukotoxin ED. Nature. 2013; 493 (7430): 51–5.
  35. Sugawara N., Tomita T., Sato T., Kamio Y. Assembly of staphylococcus aureus leukocidin into a pore-forming ring-shaped oligomer on human polymorphonuclear leukocytes and rabbit erythrocytes. Biosci. Biotechnol. Biochem. 1999; 63 (5): 884–91.
  36. Los F.C., Randis T.M., Aroian R.V., Ratner A.J. Role of pore-forming toxins in bacterial infectious diseases. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2013; 77 (2): 173–207.
  37. Aman M.J., Adhikari R.P. Staphylococcal Bicomponent Pore-Forming Toxins: Targets for Prophylaxis and Immunotherapy. Toxins. 2014; 6 (3): 950–72.
  38. McCarthny A.J., Linsday J.A. Genetic variation in Staphylococcus aureus surface innate immune evasion genes is lineage-associated: implications for vaccine design and host-pathogen interactions. BMC Microbiology. 2010; 10: 173. http:// www.biomedcentral.com/1471-2180/10/173.
  39. Stegger M., Wirth T., Andersen P.S., Skov R.L., De Grassi A., Simões P.M., Tristan A., Petersen A., Aziz M., Kiil K., Cirković I., Udo E.E., del Campo R., Vuopio-Varkila J., Ahmad N., Tokajian S., Peters G., Schaumburg F., Olsson-Liljequist B., Givskov M., Driebe E.E., Vigh H.E., Shittu A., Ramdani-Bougessa N., Rasigade J.P., Price L.B., Vandenesch F., Larsen A.R., Laurent F. Origin and evolution of European community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Mbio. 2014; 5 (5): e01044-14.
  40. Spaan A.N., Henry T., van Rooijen W.J., Perret M., Badiou C., Aerts P.C,. Kemmink J., de Haas C.J., van Kessel K.P., Vandenesch F., Lina G., van Strijp J.A.. The staphylococcal toxin panton-valentine leukocidin targets human C5a receptors. Cell Host Microbe. 2013; 13 (5): 584–94.
  41. Morinaga N., Kaihou Y., Noda M. Purification, cloning and characterization of variant luke-lukd with strong leukocidal activity of staphylococcal Bi-component leukotoxin family. Microbiol. Immunol. 2003; 47 (1): 81–90.
  42. Malachowa N., Kobayashi S.D., Freedman B. et al. Staphylococcus aureus leukotoxin Gh promotes formation of neutrophil extracellular traps. Malachowa N., Kobayashi S.D., Freedman B., Dorward D.W., DeLeo F.R. J. Immunol. 2013; 191 (12): 6022–9.
  43. Reyes-Robles T, Alonzo F., Kozhaya L., Lacy D.B., Unutmaz D., Torres V.J. Staphylococcus aureus leukotoxin ED targets the chemokine receptors CXCR1 and CXCR2 to kill leukocytes and promote infection. Cell Host Microbe. 2013; 14 (4): 453–9.
  44. Dumont A.L., Nygaard T.K., Watkins R.L., Smith A., Kozhaya L., Kreiswirth B.N., Shopsin B., Unutmaz D., Voyich J.M., Torres V.J. Characterization of a new cytotoxin that contributes to Staphylococcus aureus pathogenesis. Mol. Microbiol. 2011; 79 (3): 814–25.
  45. Dalla Serra M., Coraiola M., Viero G., Comai M., Potrich C, Ferreras M., Baba-Moussa L., Colin D.A., Menestrina G., Bhakdi S., Prévost G. Staphylococcus aureus bicomponent gamma-hemolysins, Hlga, Hlgb, and Hlgc can form mixed pores containing all components. J. Chem. Inf. Model. 2005; 6: 1539–45.
  46. Siqueira J.A., Speeg-Schatz C., Freitas F.I., Sahel J., Monteil H., Prévost G. Channel-Forming leucotoxins from Staphylococcus aureus cause severe inflammatory reactions in a rabbit eye model. J. Med. Microbiol. 1997; 46: 486–94.
  47. Chatterjee S.S., Chen L., Joo H.S., Cheung G.Y., Kreiswirth B.N., Otto M. Distribution and regulation of the mobile genetic element-encoded phenol-soluble modulin PSM-mec in methicillin-resistant Staphylococcus aureus. PloS ONE. 2011; 6: e28781.doi:10.1371/jornal.pone.0028781
  48. Verdon J., Girardin N., Lacombe C., Berjeaud J.M., Héchard Y. Delta-hemolysin, an update on a membrane-interacting peptide. Peptides. 2009; 30 (4): 817–23.
  49. Argudin M.A., Mendoza M.C., Rodicio M.R. Food poisoning and Staphylococcus aureus enterotoxins. Toxins. 2010; 2 (7): 1751–73; doi:103390/toxins2071751
  50. Stranberg K.L, Rotsschafer J.H., Vetter S.M., Buonpane R.A., Kranz D.M., Schlievert P.M. Staphylococcal superantigens cause lethal pulmonary disease in rabbits. J. Infect. Dis. 2010; 202 (11): 1690–7.
  51. Dinges M.M., Orwin P.M., Schlievert P.M. Exotoxins of Staphylococcus aureus. Clin. Microbiol. Rev. 2000; 13 (1): 16–34.
  52. Vojtov N., Ross H.F., Novick R.P. Global repression of exotoxin synthesis by staphylococcal superantigens. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2002; 99 (15): 10102–7.
  53. Dauwalder O., Thomas D., Ferry Tr., Debard A.L.,Badiou C., Vandenesch F., Etienne J., Lina G, Monneret G. Comparative inflammatory properties of staphylococcal superantigenic entertoxins SEA and SEG: implications for septic shock. J. Leukoc. Biol. 2006; 80 (4): 753–8.
  54. McCarthny A.J., Linsday J.A. Genetic variation in surface and immune evasion genes is lineage associated: implication for vaccine design and host-pathogen interactions BMC Microbiology. 2010:173 http:www.biomedcentral.com/1471-2180/10/173
  55. Дмитренко О.А. Молекулярно-генетические аспекты эпидемиологии внутрибольничных инфекций, вызванных представителями вида Staphylococcus aureus, устойчивыми к метициллину/оксациллину. Автореферат дисс. докт. мед наук. М., 2008; 43. [Dmitrenko O.A. Molecular genetic aspects of the epidemiology of nosocomial infections caused by members of the species Staphylococcus aureus, methicillin-resistant/oxacillin resistant. Avtoreferat diss. dokt. med. nauk. M., 2008; 43 (in Russian)]
  56. Романов А.В., Чернов Е.А., Эйдельштеин М.В. Молекулярная эпидемиология внутрибольничных стафилококков в стационарах разных регионов России. Молекулярная медицина. 2013; 4: 55–64.[Romanov A.V., Chernov E.A., Edelstein M.V. Molecular epidemiology of nosocomial staphylococci in hospitals in different regions of Russia. Molekulyarnaya medicina. 2013; 4: 55–64 (in Russian)]
  57. Dmitrenko O., Gostev V., Kudryavtseva V., Gracheva M., Sidorenko S. Draft genome sequence of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) representative of predominant MRSA sequence type 8 circulating in Moscow, Russia. http://www.escmid.org/escmid_library/online_lecture_library 2014, О 113.
  58. Yamamoto T., Takano T., Higuchi W., Iwao Y., Singur O., Reva I., Otsuka Y., Nakayashiki T., Mori H., Reva G., Kuznetsov V., Potapov V. Comparative genomics and drug resistance of a geographic variant of ST239 methicillin-resistant Staphylococcus aureus emerged in Russia. PLoS ONE. 2012; 7 (1): e29187.
  59. Dmitrenko О., Lavrova N., Alexandrova I., Ghilina S., Karabak V. , Rosanova S., Gintsburg A. Clin. Microbiol. Infect. 2010; 16 (Iss. Suppls. 2): 291.
  60. Adhikari R.P., Karauzum H., Sarwar Abaandou L., Mahmoudieh M., Boroun A.R., Vu H., Nguyen T., Devi V.S., Shulenin S., Warfield K.L., Aman M.J. Novel structurally designed vaccine for S. aureus alpha-hemolysin: Protection against bacteremia and pneumonia. PLoS One. 2012; 7 (6): e38567.
  61. Spaulding A.R., Lin Y.C., Merriman J.A., Brosnahan A.J., Peterson M.L., Schlievert P.M. Immunity to Staphylococcus aureus secreted proteins protects rabbits from serious illnesses. Vaccine. 2012; 30 (34): 5099–109.
  62. Karauzum H., Adhikari R.P., Sarwar J., Devi V.S., Abaandou L., Haudenschild C., Mahmoudieh M., Boroun A.R., Vu. H., Nguyen T.,Warfield K.L., Shulenin S., Aman M.J. Structurally designed attenuated subunit vaccines for Staphylococcus aureus Luks-PV and Lukf-PV confer protection in a mouse bacteremia model. PLoS ONE. 2013; 8 (6): e65384.
  63. Kennedy A.D., Bubeck Wardenburg J., Gardner D.J., Long D., Whitney A.R., Braughton K.R., Schneewind O., DeLeo F.R. Targeting of alpha-hemolysin by active or passive immunization decreases severity of USA300 skin infection in a mouse model. J. Infect. Dis. 2010; 202 (7): 1050–8.
  64. Foletti D., Strop P., Shaughnessy L., Hasa-Moreno A., Casas M.G., Russell M., Bee C., Wu S., Pham A., Zeng Z., Pons J., Rajpal A., Shelton D. Mechanism of action and in vivo efficacy of a human-derived antibody against Staphylococcus aureus alpha-hemolysin. J. Mol. Biol. 2013 (10); 425: 1641–54.
  65. Laventie B.J., Rademaker H.J., Saleh M., de Boer E., Janssens R., Bourcier T., Subilia A., Marcellin L., van Haperen R., Lebbink J.H., Chen T., Prévost G., Grosveld F., Drabek D. Heavy chain-only antibodies and tetravalent bispecific antibody neutralizing Staphylococcus aureus leukotoxins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108 (39): 16404–9.