АБЕРРАНТНОЕ МЕТИЛИРОВАНИЕ ПРОМОТОРНЫХ ОБЛАСТЕЙ ГЕНОВ SOX7, P15INK4B И АНТАГОНИСТОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT У ПАЦИЕНТОВ С МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

DOI: https://doi.org/None

И.И. Кострома, С.В. Грицаев, доктор медицинских наук, Ж.Ю. Сидорова, кандидат биологических наук, С.А. Тиранова, кандидат медицинских наук, С.П. Свитина, Ю.С. Дрижун, И.С. Мартынкевич, доктор биологических наук, К.М. Абдулкадыров, доктор медицинских наук, профессор, С.И. Капустин, доктор биологических наук, А.В. Чечеткин, доктор медицинских наук, профессор Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России, Российская Федерация, 193024, Санкт-Петербург, ул. 2-я Советская, д. 16 E-mail: [email protected]

Введение. Эпигенетические нарушения, включая метилирование генов-супрессоров опухоли, – один из ключевых механизмов развития миелодиспластического синдрома (МДС). Цель. Выявить ассоциацию статуса метилирования генов SOX7, p15INK4b, SFRP1, SFRP4 и SFRP5 с отдельными клинико-гематологическими показателями и общей выживаемостью (ОВ) больных МДС. Материал и методы. Проанализированы данные 46 больных МДС. Диагноз устанавливали по классификации ВОЗ. Статус метилирования генов изучали методом метилспецифичной полимеразной цепной реакции. Результаты. Аберрантное метилирование одного и более генов обнаружено у 43 больных. С наибольшей частотой выявлялось метилирование SOX7, SFRP1 и p15INK4b (соответственно у 84,8; 71,7 и 54,3% больных). Метилирование 1, 2, 3, 4 и 5 генов одновременно имело место соответственно у 10,9; 28,3; 26,1; 19,6 и 8,7% больных. Доли больных с аберрантным метилированием SFRP1, SFRP4, SOX7 и p15INK4b в группах, выделенных по уровню бластов в костном мозге, не различались. Метилирование гена SFRP5 было более частой находкой у больных с рефрактерной анемией с избытком бластов (РАИБ): 43,5% против 13,0% у больных без избытка бластов (отношение шансов – 5,1; 95% доверительный интервал – 1,2–22,3; p=0,047). У больных без избытка бластов чаще выявлялись случаи с 0–1 метилированным геном: 26,1% против 8,7% у больных РАИБ. В то же время в группе РАИБ повышение количества бластов сопровождалось увеличением числа случаев с 3–5 метилированными генами. В общей группе не обнаружено корреляции числа метилированных генов с возрастом, количеством бластов в костном мозге и вариантами кариотипа. Увеличение числа метилированных генов не влияло на ОВ. Заключение. Полученные данные свидетельствуют об увеличении объема эпигенетических нарушений по мере прогрессии МДС в виде повышения числа генов с аберрантным метилированием, в частности гена SFRP5.
Ключевые слова: 
миелодиспластический синдром, метилирование, ген, SOХ7, p15INK4b, SFRP1, SFRP4, SFRP5
Для цитирования: 
Кострома И.И., Грицаев С.В., Сидорова Ж.Ю., Тиранова С.А., Свитина С.П., Дрижун Ю.С., Мартынкевич И.С., Абдулкадыров К.М., Капустин С.И., Чечеткин А.В. АБЕРРАНТНОЕ МЕТИЛИРОВАНИЕ ПРОМОТОРНЫХ ОБЛАСТЕЙ ГЕНОВ SOX7, P15INK4B И АНТАГОНИСТОВ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ WNT У ПАЦИЕНТОВ С МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ. Молекулярная медицина, 2017; (3): -
Список литературы: 
  1. Гематология. Под ред. проф. Рукавицина О.А. ГЭОТАР-Медиа, 2015; 776. [Hematology. Pod red. prof. Rukavicina O.A. GJeOTAR-Media, 2015; 776 (in Russian)]
  2. Baylin S.B. DNA methylation and gene silencing in cancer. Nat. Clin. Pract. Oncol. 2005; 2 (1): 4–11.
  3. Issa J.P. CpG island methylator phenotype in cancer. Nat. Rev. Cancer. 2004; 4 (12): 988–93.
  4. Fan R., Zhang L.Y., Wang H., Yang B., Han T., Zhao X.L., Wang W., Wang X.Q., Lin G.W. Methylation of the CpG island near SOX7 gene promoter is correlated with the poor prognosis of patients with myelodysplastic syndrome. Tohoku. J. Exp. Med. 2012; 227 (2): 119–28.
  5. Wang H., Wang X.Q., Xu X.P., Lin G.W. ID4 methylation predicts high risk of leukemic transformation in patients with myelodysplastic syndrome. Leuk. Res. 2010; 34 (5): 598–604.
  6. Yang Y., Zhang Q., Xu F., Chang C., Li X. Aberrant promoter methylation of Dab2 gene in myelodysplastic syndrome. Eur. J. Haematol. 2012; 89 (6): 469–77.
  7. Aggerholm A., Holm M.S., Guldberg P., Olesen L.H., Hokland P. Promoter hypermethylation of P15ink4b, HIC1, CDH1 and ER is frequent in myelodyplastic syndrome and predicts poor prognosis in early stage patients. Eur. J. Haematol. 2006; 76 (1): 23–32.
  8. Грицаев С.В., Сидорова Ж.Ю., Капустин С.И., Кострома И.И., Потихонова Н.А., Мартынкевич И.С., Блинов М.Н., Абдулкадыров К.М. Анализ статуса метилирования генов р15INK4b и SOX7 у больных миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом. Гематология и трансфузиология. 2015; 60 (1): 12–7. [Gritsaev S.V., Sidorova Zh.Ju., Kapustin S.I., Kostroma I.I., Potihonova N.A., Martynkevich I.S., Blinov M.N., Abdulkadyrov K.M. Analiz statusa metilirovaniya genov r15INK4B i SOX7 u bol’nyh mielodisplasticheskim sindromom i ostrym mieloidnym lejkozom. Hematology & Transfuzion. 2015; 60 (1): 12–7 (in Russian)]
  9. Grovdal M., Khan R., Aggerholm A., Antunovic P., Astermark J., Bernell P., Engstrom L.M., Kjeldsen L., Linder O., Nilsson L., Olsson A., Wallvik J., Tangen J.M., Oberg G., Jacobsen S.E., Hokland P., Porwit A., Hellstrom-Lindberg E. Negative effect of DNA hypermethylation on the outcome of intensive chemotherapy in older patients with high-risk myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia following myelodysplastic syndrome. Clin. Cancer. Res. 2007; 13 (23): 7107–12.
  10. Abaigar M., Ramos F., Benito R., Diez-Campelo M., Sanchez-del-Real J., Hermosin L., Rodriguez J.N., Aguilar C., Recio I., Alonso J.M., de las Heras N., Megido M., Fuertes M., del Canizo M.C., Hernandez-Rivas J.M. Prognostic impact of the number of methylated genes in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemias treated with azacytidine. Ann. Hematol. 2013; 92 (11): 1543–52.
  11. Valencia A., Roman-Gomez J., Cervera J., Such E., Barragan E., Bolufer P., Moscardo F., Sanz G.F., Sanz M.A. Wnt signaling pathway is epigenetically regulated by methylation of Wnt antagonists in acute myeloid leukemia. Leukemia. 2009; 23 (9): 1658–66.
  12. Wang Y., Krivtsov A.V., Sinha A.U., North T.E., Goessling W., Feng Z., Zon L.I., Armstrong S.A. The Wnt/beta-catenin pathway is required for the development of leukemia stem cells in AML. Science. 2010; 327 (5973): 1650–3.
  13. Wang H., Fan R., Wang X.Q., Wu D.P., Lin G.W., Xu Y., Li W.Y. Methylation of Wnt antagonist genes: a useful prognostic marker for myelodysplastic syndrome. Ann. Hematol. 2013; 92 (2): 199–209.
  14. Guo L., Zhong D., Lau S., Liu X., Dong X.Y., Sun X., Yang V.W., Vertino P.M., Moreno C.S., Varma V., Dong J.T., Zhou W. Sox7 is an independent checkpoint for beta-catenin function in prostate and colon epithelial cells. Mol. Cancer. Res. 2008; 6 (9): 1421–30.
  15. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A., Brunning R.D., Borowitz M.J., Porwit A., Harris N.L., Le Beau M.M., Hellstrom-Lindberg E., Tefferi A., Bloomfield C.D. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood. 2009; 114 (5): 937–51.
  16. Greenberg P.L., Tuechler H., Schanz J., Sanz G., Garcia-Manero G., Sole F., Bennett J.M., Bowen D., Fenaux P., Dreyfus F., Kantarjian H., Kuendgen A., Levis A., Malcovati L., Cazzola M., Cermak J., Fonatsch C., Le Beau M.M., Slovak M.L., Krieger O., Luebbert M., Maciejewski J., Magalhaes S.M., Miyazaki Y., Pfeilstocker M., Sekeres M., Sperr W.R., Stauder R., Tauro S., Valent P., Vallespi T., van de Loosdrecht A.A., Germing U., Haase D. Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood. 2012; 120 (12): 2454–65.
  17. Miller S.A., Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. Nucl. Acid. Res. 1988; 16 (3): 1215–8.
  18. Herman J.G., Graff J.R., Myohanen S., Nelkin B.D., Baylin S.B. Methylation-specific PCR: A novel PCR assay for methylation status of CpG islands. PNAS. 1996; 93 (18): 9821–6.
  19. Fili C., Malagola M., Follo M.Y., Finelli C., Iacobucci I., Martinelli G., Cattina F., Clissa C., Candoni A., Fanin R., Gobbi M., Bocchia M., Defina M., Spedini P., Skert C., Manzoli L., Cocco L., Russo D. Prospective phase II study on 5-days azacitidine (5d-AZA) for treatment of symptomatic and/or erythropoietin unresponsive patients with low/int-1 risk myelodysplastic patients. Clin. Cancer. Res. 2013; 19 (12): 3297–308.
  20. Radujkovic A., Dietrich S., Bochtler T., Kramer A., Schoning T., Ho A.D., Dreger P., Luft T. Azacitidine and low-dose cytarabine in palliative patients with acute myeloid leukemia and high bone marrow blast counts – a retrospective single-center experience. Eur. J. Haematol. 2014; 93 (2): 112–7.