НОВАЯ ТРАНСЛЯЦИОННАЯ МОДЕЛЬ КОГНИТИВНОГО ДЕФИЦИТА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ

DOI: https://doi.org/None

Н.А. Бондаренко, кандидат биологических наук, Р.У. Островская, доктор медицинских наук, Т.А. Гудашева, член-корреспондент РАН, А.Д. Дурнев, член-корреспондент РАН Научно-исследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова РАН, Российская Федерация, 125315, Москва, Балтийская ул., д. 8 E-mail: [email protected]

Введение. Исходя из литературных данных о роли нарушений перцептивных процессов в генезе шизофрении и отсутствия экспериментальных моделей этой формы когнитивной патологии, предложен оригинальный тест инстинктивной аверсии (ТИА). Цель. Оценка трансляционной валидности теста, для чего изучен эффект препаратов из группы классических, атипичных нейролептиков и нового дипептидного нейролептика Дилепт в тесте ТИА с последующим сравнением с их активностью в известных тестах, применяемых для скрининга нейролептиков: антагонизм с апоморфином (АПО) в тесте вертикализации и с л-ДОФА – в тесте экстраполяционного избавлениия (ТЭИ). Материал и методы. Эксперименты, выполненные на беспородных крысах (тесты ТИА и ТЭИ) и мышах CC57/W (тест вертикализации), проводили с использованием оборудования компании НПК «Открытая наука» (Россия). АПО вводили в дозе 2 мг/кг подкожно, л-ДОФА (Мадопар) – в дозе 125 мг/кг внутрибрюшинно. Результаты. Показано, что все изученные нейролептики, независимо от их химической структуры, устраняют вызванные АПО нарушение инстинктивной аверсии, вертикализацию, а также обусловленное л-ДОФА нарушение ТЭИ. Вызванное АПО нарушение способности к подныриванию в ТИА отмечено у взрослых и половозрелых крыс (соответственно в возрасте 90 и 50 дней жизни), но отсутствует у 18-дневных крысят (неполовозрелых). Обсуждается вопрос о возможных особенностях нейрохимических механизмов действия используемых дофаминергических анализаторов (АПО и л-ДОФА) как причине различий в уровне пороговых доз нейролептиков в этих тестах. Заключение. Предложенная модель инстинктивной аверсии соответствует критериям конструктной, очевидной и предсказательной валидности.
Ключевые слова: 
шизофрения, когнитивный дефицит, нейролептики, трипептоидный аналог нейротензина Дилепт
Для цитирования: 
Бондаренко Н.А., Островская Р.У., Гудашева Т.А., Дурнев А.Д. НОВАЯ ТРАНСЛЯЦИОННАЯ МОДЕЛЬ КОГНИТИВНОГО ДЕФИЦИТА ПРИ ШИЗОФРЕНИИ. Молекулярная медицина, 2017; (5): -
Список литературы: 
  1. Sawa A., Snyder S.H. Schizophrenia: diverse approaches to a complex disease. Science. 2002; 296: 692–5.
  2. Barch D.M., Ceaser A. Cognition in Schizophrenia: Core Psychological and Neural Mechanisms. Trends Cogn. Sci. 2012; 16 (1): 1–12.
  3. Stip E. Cognition, schizophrenia and the effect of antipsychotics. Encephale. 2006; 32 (3 Pt 1): 341–50.
  4. Пальцев М.А., Белушкина Н.Н. Трансляционная медицина – новый этап развития молекулярной медицины. Молекулярная медицина. 2012; 4: 3–6. [Paltsev M.A., Belushkina N.N. Translational medicine – a new stage of molecular medicine development. Molekuljarnaya medicina (Russia). 2012; 4: 3–6 (in Russian)]
  5. Geyer M.A., Krebs-Thomson K., Braff D.L. Swerdlow N.R. Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensorimotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review. Psychopharmacology. 2001; 156: 117–54.
  6. Swerdlow N.R., Weber M., Qu Y., Light G.A., Braff D.L. Realistic expectations of prepulse inhibition in translational models for schizophrenia research. Psychopharmacology (Berl). 2008; 199 (3): 331–88.
  7. Geyer M.A. Are cross-species measures of sensorimotor gating useful for the discovery of procognitive cotreatments for schizophrenia? Dialogues Clin Neurosci. 2006; 8 (1): 9–16.
  8. Badgaiyan R.D. Nonconscious processing and a novel target for schizophrenia research. Open J. Psychiatr. 2012; 2 (4A): 10.4236/ojpsych.2012.224047.
  9. Javitt D.C. When Doors of Perception Close: Bottom-up Models of Disrupted Cognition in Schizophrenia. Annu. Rev. Clin. Psychol. 2009; 5: 249–75.
  10. Ершов Б.Б. Нарушения перцептивной организации психической деятельности больных шизофренией. Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Психология. 2011; 5 (222): 107–14. [Ershov B.B. Disturbances of psychic perceptive organization in schizophrenics, Vestnik Juzhno-Uralskogo gosudarstvennogo Universiteta Seria Psihologia. 2011; 5 (222): 107–14 (in Russian)]
  11. Siegel S.J., Talpos J.C., Geyer M.A. Animal models and measures of perceptual processing in Schizophrenia. Neurosci. Biobehav. Rev. 2013; 37 (9 0 0): 10.1016/j.neubiorev.2013.06.016.
  12. Chen Y., Ekstrom T.. Visual and associated affective processing of face information in schizophrenia: A selective review. Curr. Psychiatry Rev. 2015; 11 (4): 266–72.
  13. Владимирова Э.Д. Психология животных: Учебное пособие. Самара: Самарский университет, 2010; 134. [Vladimirova E.D. Psihologija zhivotnih : utchebnoe posobie. Samara. Samarskij universitet, 2010; 134 (in Russian)]
  14. Бондаренко Н.А. Реакции-двойники в поведении крыс. Всероссийская конференция по поведению животных: Сб. тезисов. М.: Товарищество научных изданий КМК, 2012; 19. [Bondarenko N.A. «Twins reactions» in a rat’s behavior. All-Russian conference on animal behavior: Coll. theses. M.: Tovarichestvo nauchnih izdanij KMK, 2012; 19 (in Russian)]
  15. Бондаренко Нина А. 2014. «ГДЕ?» и «КАК?» в целенаправленном поисковом поведении крыс. Шестая международная конференция по когнитивной науке: Тезисы докладов. Калининград, 23–27 июня 2014 [Bondarenko N.A. «Where» and «how» in the spatial exploratory behavior of rats. The sixth international conference on cognitive science. Kaliningrad, June 23–27, 2014 (in Russian)]
  16. Puech A.J., Simon P., Boissier J.R. Benzamides and classical neuroleptics: comparison of their actions using 6 apomorphine-induced effects. Eur. J. Pharmacol. 1978; 50 (4): 291–300.
  17. Раевский К.С., Наркевич В.Б. Методические указания по изучению нейролептической активности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых веществ. М.: Ремедиум, 2000; 114–20.
  18. Островская Р.У., Крупина Н.А., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ослабление дефицита предстимульного торможения дипептидным аналогом нейротензина, дилептом – прогностический признак его антипсихотического действия. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009; 72 (5): 3–7. [Ostrovskaya R.U.,Krupina N.A., Gudasheva T.A., Voronina T.A., Seredenin S.B. Attenuation of prepulse inhibition deficit by dipeptide analogue of neurotensin, Dilept as a prognostic sign of its antipsychotic activity. Eksperimentaljnaja i klinicheskaja farmakologia. 2009; 72 (5): 3–7 (in Russian)]
  19. Young J.W., Geyer M.A. Developing treatments for cognitive deficits in schizophrenia: The challenge of translation. J. Psychopharmacol. 2015; 29 (2): 178–96.
  20. Gudasheva T.A., Voronina T.A., Ostrovskaya R.U., Zaitseva N.I., Bondarenko N.A., Briling V.K., Asmakova L.S., Rozantsev G.G., Seredenin S.B. Design of N-Acylprolyltyrosine “Tripeptoid” Analogues of Neurotensin as Potential Atypical Antipsychotic Agents. J. Med. Chem. 1998; 41 (3): 284–90.
  21. Середенин С.Б., Воронина Т.А., Гудашева Т.А., Островская Р.У., Розанцев Г.Г., Бондаренко Н.А. Замещенные пролилтирозины, обладающие психотропной активностью: Патент №2091390. Россия. Заявл. 28.02.95. Опубл. 27.09.97. Бюл. №27. [Seredenin S.B., Voronina T.A., Gudasheva T.A., Ostrovskaya R.U., Rozantsev G.G., Bondarenko N.A. Substituted prolyltyrosines, possessing psychotropic activity. Appl. 28.02.95. Publ. 27.09.97. Bul. №27 (in Russian)]
  22. Protais P., Costentin J., Schwartz J.C. Climbing behavior induced by apomorphine in mice: a simple test for the study of dopamine receptors in striatum. Psychopharmacology (Berl). 1976; 50: 1–6.
  23. Бондаренко H.A. Поиск нейролептиков на основе анализа дофаминзависимого нарушения когнитивных функций: дис ... канд. биол. наук. М., 1992. [Bondarenko N.A. The search of neuroleptics on the basis of dopamine-dependent cognitive deficit model. Moscow, PhD thesis, 1992 (in Russian)]
  24. Megens A.A., Hendrickx H.M.R., Lavreysen H, Langlois X Differential interaction of neuroleptics with apomorphine-induced behavior in rats as a function of changing levels of dopamine receptor stimulation. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2013; 347 (3): 681–96 doi: 10.1124/jpet.113.207506.
  25. Бондаренко Н.А. 2013. Изучение возможности формирования целенаправленного поведения у крыс с «одной пробы» в тесте «Экстраполяционное избавление». Эволюционная и сравнительная психология в России: традиции и перспективы. Под ред. А.Н. Харитонова. М.: Институт психологии РАН, 2013; 122–30. [Bondarenko N.A., 2013. The «one sample» goal-directed behavioral formation in the extrapolatory escape test. Evolutionary and comparative psychology in Russia: traditions and perspectives. Ed. AN Kharitonov. M.: Institute of Psychology, Russian Academy of Sciences, 2013; 122–30 (in Russian)]
  26. Бондаренко Н.А. Мышь, загнанная в угол. Поведение и поведенческая экология млекопитающих. Материалы 3-й научной конференции 14–16 апреля 2014 г., г. Черноголовка. М.: Тов-во научных изданий КМК. [Bondarenko N.A. Mouse cornered In: behavior and behavioral ecology of mammals. Proceedings of the 3rd scientific conference on 14–16 April 2014., Chernogolovka. M.: Tovarichestvo nauchnih izdanij KMK (in Russian)]
  27. Newman-Tancredi A., Cussac D., Quentric Y. et al. Differential Actions of Antiparkinson Agents at Multiple Classes of Monoaminergic Receptor. III. Agonist and Antagonist Properties at Serotonin, 5-HT1 and 5-HT2, Receptor Subtypes The J. of Pharmacol. and Exp. Therapeutics. 2002; 303 (2): 815–22.
  28. Feng M., Gao J., Sui N., Li M. Effects of central activation of serotonin 5-HT2A/2C or dopamine D 2/3 receptors on the acute and repeated effects of clozapine in the conditioned avoidance response test. Psychopharmacology (Berl). 2015; 232 (7): 1219–30.
  29. Schmid C.L., Streicher J.M., Meltzer H.Y, Bohn L.M. Clozapine Acts as an Agonist at Serotonin 2A Receptors to Counter MK-801-Induced Behaviors through a βArrestin2-Independent Activation of Akt. Neuropsychopharmacology. 2014; 39 (8): 1902–13.
  30. Bezard E., Tronci E., Pioli E.Y., Li Q., Porras G., Björklund A., Carta M. Study of the antidyskinetic effect of eltoprazine in animal models of levodopa-induced dyskinesia. Mov. Disord. 2013; 28 (8): 1088–96.
  31. Fresnoza S., Stiksrud E., Klinker F., Liebetanz D., Paulus W., Kuo M.F., Nitsche M.A. Dosage-Dependent Effect of Dopamine D2 Receptor Activation on Motor Cortex Plasticity in Humans. J. Neurosci. 2014; 34 (32): 10701–9.
  32. Fresnoza S., Paulus W., Nitsche M.A., Kuo M.F. Nonlinear dose-dependent impact of D1 receptor activation on motor cortex plasticity in humans. J. Neurosci. 2014; 34 (7): 2744–53.
  33. Yohn S.E., Santerre J.L., Nunes E.J., Kozak R., Podurgiel S.J., Correa M., Salamone J.D. The role of dopamine D1 receptor transmission in effort-related choice behavior: Effects of D1 agonists. Pharmacol. Biochem. Behav. 2015; 135: 217–26.
  34. Точилов В.А. Кушнир О.Н. Клозапин препарат выбора для лечения больных с острыми психозами. Социальная и клиническая психиатрия. 2011; 21 (2): 37–42. [Tochilov V.A., Kushnir O.N. Klozapine as a first choice drug for the treatment of acute psychoses . Sozialinaja i klinicheskaja psichjatrija. 2011; 21 (2): 37–42 (in Russian)]
  35. Тювина Н.А., Прохорова С.В., Максимова Т.Н Эффективность и особенности действия сульпирида при вялотекущей шизофрении. Психические расстройства в общей медицине. 2011; 1: 51–5. [Tiuvina N.A., Prohorova S.B., Maksimova T.N. Effectiveness and peculiarities of sulpiride in continuous sluggish schizophrenia. Psihitcheskie rasstrojstva v obchej medizine 2011; 1: 51–5 (in Russian)]
  36. Laursen L.A, Gerlach J. Antipsychotic effect of remoxipride, a new substituted benzamide with selective antidopaminergic activity. Acta Psychiatr. Scand. 1986; 73 (1): 17–21.
  37. Незнамов Г.Г., Богданова И.О., Сюняков С.А., Сюняков Т.С., Шабанова А.А., Коваленок Т.В., Ивашкина Н.Ю. Результаты пилотного клинического исследования терапевтического действия нового антипсихотика пептидной природв дилепта у больных с неврозоподобными нарушениями при шизотипическом расстройстве. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015; 78: 46. [Neznamov G.G., Bogdanova I.O., Sjunjakov S.A., Sjunjakov T.S., Shabanova A.A., Kovalenok T.V., Ivashkina N.Ju. Pilot clinical study of therapeutic activity of the novel dipeptidal antipsychotic, Dilept in patients with neurose- like schizotypic pathology. Eksperimentaljnaja i klinicheskaja farmakologia. 2015; 78: 46 (in Russian)]
  38. Jones C.A., Watson D.J.G., Fone R.C.F. Animal models of schizophrenia. Br. J. Pharmacol. 2011; 164 (4): 1162–94.
  39. Tirelli E., Laviola G., Adriani W. Ontogenesis of behavioral sensitization and conditioned place preference induced by psychostimulants in laboratory rodents. Neurosci Biobehav Rev. 2003; 27 (1–2): 163–78.
  40. Островская Р.У., Ретюнская М.В., Гузеватых Л.С., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Трипептоидный аналог нейротензина дилепт сочетает нейролептическую активность с положительным мнемотропным действием. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2005; 68 (1): 3–6. [Ostrovskaya R.U., Retjunskaya M.V., Guzevatich L.S., Gudasheva T.A., Voronina T.A., Seredenin S.B. Tripeptoid analogue of neurotensin combines the neuroleptic activity with positive mnemotropic action. Eksperimentaljnaja i klinicheskaja farmakologia. 2005, 68 (1): 3–6.