ПРОСТАТИЧЕСКИЙ СПЕЦИФИЧЕСКИЙ МЕМБРАННЫЙ АНТИГЕН: СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ В ДИАГНОСТИКЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2018-04-01

О.Д. Брагина(1), кандидат медицинских наук, В.И. Чернов(1, 2), доктор медицинских наук, профессор, М.С. Ларькина(3), кандидат фармацевтических наук, Р.В. Зельчан(1), кандидат медицинских наук, И.Г. Синилкин(1), кандидат медицинских наук, А.А. Медведева(1), кандидат медицинских наук 1-Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Российская Федерация, 634009, Томск, пер. Кооперативный, д. 5; 2-Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет», Российская Федерация, 634050, Томск, проспект Ленина, д. 30; 3-Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Российская Федерация, 634055, Томск, Московский тракт, д. 2 E-mail: rungis@mail.ru

Ранняя диагностика и определение распространенности опухолевого процесса у больных раком предстательной железы (РПЖ) представляет собой актуальную проблему современной онкологии. Одним из наиболее перспективных молекулярных параметров для выявления РПЖ является простатоспецифический мембранный антиген (ПСМА), уровень которого при злокачественной трансформации многократно превышает экспрессию в нормальных тканях и при доброкачественных изменениях и ассоциируется со стадией, степенью злокачественности и агрессивностью опухолевого процесса. В последние годы для выявления специфических опухолевых мишеней развиваются неинвазивные визуализирующие радионуклидные методы с применением радиоизотопов, использование которых позволяет не только оценить распространенность злокачественного процесса (состояние первичного опухолевого узла, регионарных лимфатических узлов и отдаленных органов и тканей), но также выполнять многократные обследования с целью оценки динамики на фоне проводимого лечения. В качестве адресных молекул активно применяются низкомолекулярные соединения (лиганды-ингибиторы ПСМА), главными преимуществами которых являются возможность формирования прочных связей с хелатирующими агентами, небольшие размеры, способствующие быстрой фармакокинетике и высокой тканевой пенетрации, а также стабильность и сравнительно простые условия синтеза. В данном обзоре рассмотрены основные радиофармпрепараты на основе малых синтетических молекул, тропных к ПСМА, использующихся для диагностики РПЖ.
Ключевые слова: 
рак предстательной железы, простатоспецифический мембранный антиген, антитела, радионуклидная диагностика

Список литературы: 
  1. Имянитов Е.Н. Эпидемиология и биология рака простаты. Практическая онкология. 2008; 9 (2): 57–64. [Imyanitov E.N. Epidemiology and biology of prostate cancer. Practiceskaya oncologiya. 2008; 9 (2): 57–64 (in Russian)]
  2. Resnick M.J., Koyama T., Fan K.H., Albertsen P.C., Goodman M., Hamilton A.S., et.al. Long-term functional outcomes after treatment for localized prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2013; 368: 436–45.
  3. Pinto F., Totaro A., Palermo G., Calarco A., Sacco E., D’Addessi A., et.al. Imaging in prostate cancer staging: present role and future perspectives. Urol. Int. 2012; 88: 125–36.
  4. Lees K., Durve M., Parker C. Active surveillance in prostate cancer: patient selection and triggers for intervention. Curr. Opin. Urol. 2012; 22: 210–5.
  5. Ross A.E., Loeb S., Landis P., Partin A.W., Epstein J.I., Kettermann A., et al. Prostate-specific antigen kinetics during follow-up area unreliable trigger for intervention in a prostate cancer surveillance program. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 2810–6.
  6. Воробьев А.В., Крживицкий П.И. Перспективы профилактики, диагностика и стадирование рака предстательной железы. Практическая онкология. 2008; 9 (2): 71–82. [Vorob`ev A.V., Krjivitskii P.I. Prospects for prevention, diagnosis and staging of prostate cancer. Practiceskaya oncologiya. 2008; 9 (2): 57–64 (in Russian)]
  7. Loblaw A., Zhang L., Lam A., Nam R., Mamedov A., Vesprini D., et al. Comparing prostate specific antigen triggers for intervention in men with stable prostate cancer on active surveillance. J. Urol. 2010; 184: 1942–6.
  8. Fall K., Garmo H., Andren O., Bill-Axelson A., Adolfsson J., Adami H.O., et al. Prostate- specific antigen levels as ap redictor of lethal prostate cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2007; 99: 526–32.
  9. Haberkorn U., Eder M., Kopka K., Babich J.W. and Eisenhut M. New Strategies in Prostate Cancer: Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA) Ligands for Diagnosis and Therapy. Clin. Cancer Res. 2016; 22 (1): 9–15.
  10. Wang X., Tsui B., Ramamurthy G., Zhang P., Meyers J., Kenney M. E., Kiechle J., Ponsky L. and Basilion J. P. Theranostic Agents for Photodynamic Therapy of Prostate Cancer by Targeting Prostate-Specific Membrane Antigen. Mol. Cancer Ther. 2016; 15 (8): 1834–44.
  11. Rajasekaran A. K., Anilkumar G. and Christiansen J. J. Is prostate-specific membrane antigen a multifunctional protein? Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2005; 288: 975–81.
  12. Ristau B. T., O’Keefe D. S. and Bacich D. J. The prostate-specific membrane antigen: Lessons and current clinical implications from 20 years of research. Urol. Oncol. 2014; 32 (3): 272–9.
  13. Чехонин В.П., Григорьев М.Э., Жирков Ю.А., Лебедев Д.В. Простатический специфический мембранный антиген и его роль в диагностике рака предстательной железы. Вопросы медицинской химии. 2002; 48: 31–43. [Chehonin V.P., Grigorieiv M.E., Jerkov U.A., Lebedev D.V. The role of prostate specific membrane antigene in the diagnostic of prostate cancer. Voprosy medicinskoi khimii. 2002; 48: 3–8 (in Russian)]
  14. Chang S.S. Overview of Prostate-Specific Membrane Antigen. Reviews in urology. 2004; 6 (10): 13–8.
  15. Eder M., Eisenhut M., Babich J., Haberkorn U. PSMA as a target for radiolabelled small molecules. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2013; 40: 819–23.
  16. Kiess A.P., Banerjee S.R., Mease R.C., Rowe S.P., Rao A., Foss C.A., Chen Y., Yang X., Cho S.Y., Nimmagadda S. and Pomperq M.Q. Prostate-specific membrane antigen as a target for cancer imaging and therapy. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015; 59 (3): 241–68.
  17. Ristau B.T., O’Keefe D.S. and Bacich D.J. The prostate-specific membrane antigen: Lessons and current clinical implications from 20 years of research. Urol. Oncol. 2014; 32 (3): 272–9.
  18. Osborne J.R., Akhtar N.H., Vallabhajosula S., Anand A., Deh K., Tagawa S.T. Prostate-specific membrane antigen-based imaging. Urol. Oncol. 2013; 31 (2): 144–54.
  19. Denmeade S.R., Mhaka A.M., Rosen D.M., Brennen W.N., Dalrymple S., Dach I., Olesen C., Gurel B., Demarzo A.M., et.al. Engineering a prostate-specific membrane antigen-activated tumor endothelial cell prodrug for cancer therapy. Sci. Transl. Med. 2012; 4 (140): 1–22.
  20. Bouchelouche K., Choyke P. L. and Capala J. Prostate Specific Membrane Antigen–A Target for Imaging and Therapy with Radionuclides. Discov. Med. 2010; 9 (44): 55–61.
  21. Mease R.C., Foss C.A. and Pomper M.G. PET Imaging in Prostate Cancer: Focus on Prostate-Specific Membrane Antigen. Curr. Top. Med. Chem. 2013; 13 (8): 951–62.
  22. Chatalic K.L.S., Heskamp S., Konijnenberg M., Molkenboer-Kuenen J.D.M., Franssen G.M, Groningen M.C., Schottelius M., Wester H.J., Weerden W.M., Boerman O.C., Jong M. Towards Personalized Treatment of Prostate Cancer: PSMA I&T, a Promising Prostate-Specific Membrane Antigen-Targeted Theranostic Agent. Theranostics. 2016; 6 (6): 849–61.
  23. Chatalic K.L.S., Veldhoven-Zweistra J., Bolkestein M., Hoeben S., Koning G.A., Boerman O.C, Jong M. and Weerden W.M. A Novel 111In-Labeled Anti–Prostate-Specific Membrane Antigen Nanobody for Targeted SPECT/CT Imaging of Prostate Cancer. J. Nucl. Med. 2015; 56: 1094–9.
  24. Gourni E., Henriksen G. Metal-Based PSMA Radioligands. Molecules. 2017; 22 (523): 1–34.
  25. Lütje S., Heskamp S., Cornelissen A.S., Poeppel T.D., Broek S.A. M. W., Rosenbaum-Krumme S., Bockisch A., Gotthardt M., Rijpkema M., Boerman O.C. PSMA Ligands for Radionuclide Imaging and Therapy of Prostate Cancer: Clinical Status. Theranostics. 2015; 5 (12): 1388–401.
  26. Чернов В.И., Брагина О.Д., Синилкин И.Г., Тицкая А.А., Зельчан Р.В. Радиоиммунотерапия в лечении злокачественных образований. Сибирский онкологический журнал. 2016; 15 (2): 101–6. [Chernov V.I., Bragina O.D., Sinilkin I.G., Tickaya A.A., Zel’chan R.V. Radioimmunotherapy in the treatment of malignant tumors. Sibirskij onkologicheskij zhurnal. 2016; 15 (2): 101–6 (in Russian)]
  27. Чернов В.И., Брагина О.Д., Синилкин И.Г., Медведева А.А., Зельчан Р.В. Радионуклидная тераностика злокачественных образований. Вестник рентгенологии и радиологии. 2016; 97 (5): 306–13. [Chernov V.I., Bragina O.D., Sinilkin I.G., Medvedeva A.A., Zel’chan R.V. Radionuclide terorectics of malignant tumors. Vestnik rentgenologii i radiologii. 2016; 97 (5): 306–13 (in Russian)]
  28. Чернов В.И., Брагина О.Д., Синилкин И.Г., Медведева А.А., Зельчан Р.В. Радиоиммунотерапия: современное состояние проблемы. Вопросы онкологии. 2016; 62 (1): 24–30. [Chernov V.I., Bragina O.D., Sinilkin I.G., Medvedeva A.A., Zel’chan R.V. Radioimmunotherapy: the current state of the problem. Voprosy onkologii. 2016; 62 (1): 24–30 (in Russian)]
  29. Брагина О.Д., Ларькина М.С., Стасюк Е.С., Чернов В.И., Юсубов М.С., Скуридин В.С., Деев С.М., Зельчан Р.В., Булдаков М.А., Подрезова Е.В., Белоусов М.В. Разработка высокоспецифичного радиохимического соединения на основе меченых 99mТс рекомбинантных адресных молекул для визуализации клеток с гиперэкспрессией Her-2/neu. Бюллетень сибирской медицины. 2017; 16 (3): 25–33. [Bragina O.D., Larkina M.S., Stasyuk E.S., Chernov V.I., Yusubov M.S., Skuridin V.S., Deyev S.M., Zelchan R.V., Buldakov M.A., Podrezova E.V., Belousov M.V. Development of highly specific radiochemical compounds based on 99mTc-labeled recombinant molecules for targeted imaging of cells overexpressing Her-2/neu. Bulleten Sibirskoi Medicini. 2017; 16 (3): 25–33 (in Russian)]
  30. Ларенков А.А., Кодина Г.Е. Радионуклидная диагностики рака предстательной железы: позитронная эмиссионная томография с 68Ga–PSMA-ингибиторами и их фармразработка. 2017. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2017; 62 (6): 58–74. [Larenkov A.A., Kodina G.E. Radionuclide Diagnosis of Prostate Cancer: Positron Emission Tomography with 68Ga-PSMA Inhibitors and Their Pharmaceutical Development. Medicinskaya radiologiya I radiacionnaya bezopastnost. 2017; 62 (6): 58–74 (in Russian)]
  31. Cho S.Y., Gage K.L., Mease R.C., Senthamizhchelvan S., Holt D.P., Jeffrey-Kwanisai A., Endres C.J., Dannals R.F., Sgouros G., Lodge M., Eisenberger M.A., Rodriguez R., Carducci M.A., Rojas C., Slusher B.S., Kozikowski A.P. and Pomper M.G. Biodistribution, Tumor Detection, and Radiation Dosimetry of 18F-DCFBC, a Low-Molecular-Weight Inhibitor of Prostate Specific Membrane Antigen, in Patients with Metastatic Prostate Cancer. J. Nucl. Med. 2012; 53 (12): 1883–91.
  32. Afshar-Oromieh А., Malcher A., Eder M., Eisenhut M., Linhart H. G., Hadaschik B. A., Holland-Letz T., Giesel F. L., Kratochwil C., Haufe S., Haberkorn U., Zechmann C. M. PET imaging with a [68Ga]gallium-labelled PSMA ligand for the diagnosis of prostate cancer: biodistribution in humans and first evaluation of tumour lesions. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2013; 40: 486–95.
  33. Sanchez-Crespo A. Comparison of Gallium-68 and Fluorine-18 imaging characteristics in positron emission tomography. Appl. Radiat. Isot. 2013; 76: 55–62.
  34. Afshar-Oromieh A., Avtzi E., Giesel F.L., Holland-Letz T., Linhart H.G., Eder M., et al. The diagnostic value of PET/CT imaging with the (68)Ga-labelled PSMA ligand HBED-CC in the diagnosis of recurrent prostate cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2015; 42: 197–209.
  35. Eiber M., Maurer T., Souvatzoglou M., Beer A.J., Ruffani A., Haller B., et al. Evaluation of Hybrid 68Ga-PSMA Ligand PET/CT in 248 Patients with Biochemical Recurrence After Radical Prostatectomy. J. Nucl. Med. 2015; 56: 668–74.
  36. Chakraborty P.S., Kumar R., Tripathi M., Das C.J., Bal C. Detection of brain metastasis with 68Ga-labeled PSMA ligand PET/CT: a novel radiotracer for imaging of prostate carcinoma. Clin. Nucl. Med. 2015; 40: 328–9.
  37. Uprimny C., Kroiss A., Nilica B., Buxbaum S., Decristoforo C., Horninger W., et al. (68)Ga-PSMA ligand PET versus (18)F-NaF PET: evaluation of response to (223)Ra therapy in a prostate cancer patient. Eur. J. Nucl .Med. Mol. Imaging. 2015; 42: 362–3.
  38. Чернов В.И., Медведева А.А., Синилкин И.Г., Зельчан Р.В., Брагина О.Д., Скуридин В.С. Опыт разработки инновационных радиофармпрепаратов в Томском НИИ онкологии. Сибирский онкологический журнал. 2015; 2: 45–7. [Chernov V.I., Medvedeva A.A., Sinilkin I.G., Zel’chan R.V., Bragina O.D., Skuridin V.S. Experience in the development of innovative radiopharmaceuticals in the Tomsk Institute of Oncology. Sibirskij onkologicheskij zhurnal. 2015; 2: 45–7 (in Russian)]
  39. Чернов В.И., Брагина О.Д., Зельчан Р.В., Медведева А.А., Синилкин И.Г., Ларькина М.С., Стасюк Е.С., Нестеров Е.А., Скуридин В.С. Меченые аналоги соматостатина в тераностике нейроэндокринных опухолей. Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2017; 62 (3): 42–9. [Chernov V.I., Bragina O.D., Zel’chan R.V., Medvedeva A.A., Sinilkin I.G., Lar’kina M.S., Stasyuk E.S., Nesterov E.A., Skuridin V.S. Labeled Somatostatin Analogues in Theranostics of Neuroendocrine Tumors. Medicinskaya radiologiya I radiacionnaya bezopastnost. 2017; 62 (3): 42–9 (in Russian)]
  40. Humblet V., Misra P.and Frangioni J. V. An HPLC/Mass Spectrometry Platform for the Development of Multimodality Contrast Agents and Targeted Therapeutics: Prostate-Specific Membrane Antigen Small Molecule Derivatives. Contrast Media Mol. Imaging. 2006; 1 (5): 196–211.
  41. Vallabhajosula S., Nikolopoulou A., Babich J.W., Osborne J.R., Tagawa S.T., Lipai I., Solnes L., Maresca K.P., Armor T., Joyal J.L., Crummet R., Stubbs J.B., Goldsmith S.J. 99mTc-labeled small-molecule inhibitors of prostate-specific membrane antigen: pharmacokinetics and biodistribution studies in healthy subjects and patients with metastatic prostate cancer. J. 0Nucl. Med. 2014; 55 (11): 1791–8.
  42. Schmidkonz C., Hollweg C., Beck M., Reinfelder J., Goetz T.I., Sanders J.C., Schmidt D., Prante O., Bäuerle T., et.al. 99mTc-MIP-1404-SPECT/CT for the detection of PSMA-positive lesions in 225 patients with biochemical recurrence of prostate cancer. Prostate. 2018; 78 (1): 54–63.