ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ПО ПОЛИМОРФНЫМ МАРКЕРАМ G1846A (CYP2D6*4) И C100T (CYP2D6*10) ГЕНА CYP2D6 У ПАЦИЕНТОВ С ИБС, ПРИНИМАЮЩИХ Β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ)

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2018-04-09

К.Б. Мирзаев(1), кандидат медицинских наук, Д.С. Федоринов(1, 2), Д.А. Сычев(1), доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, Н.Р. Максимова(3), доктор медицинских наук, Я.В. Чертовских(4), Я.В. Попова(4), С.М.Тарабукина(3), кандидат фармацевтических наук, З.А. Рудых(4) 1-Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Российская Федерация, 123242, Москва, Баррикадная ул., д. 2; 2-Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российская Федерация, 119992, Москва, Малая Трубецкая ул., д. 8, стр. 2; 3-Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова, Российская Федерация, 677007, Якутск, ул. Кулаковского, д. 42; 4-Центр персонализированной медицины, ГБУ РС (Я) «Республиканская больница №3», Российская Федерация, 677027, Якутск, ул. Горького, д. 94 E-mail: Fedorinov.denis@gmail.com

Введение. Генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 (G1846A, rs3892097 и C100T, rs1065852) цитохрома Р450, участвующего в предсистемном метаболизме в печени β-адреноблокаторов (таких как бисопролол, метопролол) обусловливает нередко встречающуюся вариабельность фармакологического ответа на препараты. Оба указанных полиморфных маркера относят к гаплотипу гена CYP2D6 с пониженной функцией. Нужно учитывать, что частота распространения аллелей данного гена заметно отличается у представителей различных рас и этнических групп. Цель. Изучение частоты носительства полиморфных маркеров G1846A (CYP2D6*4) и C100T (CYP2D6*10) гена CYP2D6 у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) русской и якутской этнических групп. Изучено также сопряжение носительства данных полиморфных маркеров, относящихся к гаплотипу CYP2D6 с пониженной функцией, с назначением более высоких доз бисопролола и метопролола. Материал и методы. В исследовании участвовали пациенты (n=201; средний возраст – 66,0±8,7 года), поступившие в ГБУ РС (Я) «Республиканская больница №3» г. Якутска с диагнозом ишемической болезни сердца (ИБС) и получавшие метопролол в оттитрованной дозе (12,5–150 мг), бисопролол (2,5–10 мг) или атенолол (50 мг). В числе обследованных этнических русских было 93 (46%) – 30 (32%) мужчин и 63 (68%) женщины и 108 (54%) якутов – поровну мужчин и женщин – по 54 (50%) человека. Частота полиморфизмов определена с использованием аллельспецифичной полимеразной цепной реакции в реальном времени (Real-Time PCR). Результаты. В обеих этнических группах соблюдалось равновесие Харди–Вайнберга по распределению аллелей и генотипов в популяции, что свидетельствует о соответствии частоты распределения аллелей и генотипов в изучаемых группах генеральной совокупности. При генотипировании пациентов с ИБС русской и якутской этнической групп достоверно значимой разницы в частоте распространенности полиморфных маркеров G1846A (соответственно 10,8 и 10,2%; p=0,871) и C100T (16,1 и 16,2%; p=1) не обнаружено. Также достоверно установлено, что у пациентов-носителей полиморфного маркера G1846A доза бисопролола была меньше, чем в контрольной группе (p=0,0289). Заключение. Частота носительства полиморфных маркеров, которая теоретически должна отличаться у русских и якутов как представителей двух разных рас, на практике оказалась одинаковой (1846А – 10,8 и 10,2%; р=0,871; 100T – 16,1 и 16,2%; р=1).
Ключевые слова: 
CYP2D6*4, CYP2D6*10, метопролол, бисопролол, фармакогенетика

Список литературы: 
  1. Ibanez B., James S., Agewall S., Antunes M. J., Bucciarelli-Ducci C., Bueno H., Caforio A. L.P., Crea F., Goudevenos J. A., Halvorsen S., Hindricks G., Kastrati A., Lenzen M. J., Prescott E., Roffi M., Valgimigli M., Varenhorst C., Vranckx P., Widimský P. ESC Scientific Document Group; 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., ehx393, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx393
  2. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart. J. 2013; 34 (28): 2159–219. DOI: 10.1093/eurheartj/eht151.
  3. Montalescot G., Sechtem U., Achenbach S. et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. Eur. Heart. J. 2013; 34 (38): 2949–3003. DOI: 10.1093/eurheartj/eht296.
  4. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur. Heart. J., 2016; 37 (38): 2893–962, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehw210.
  5. Hypertrophic Cardiomyopathy. ESC Clinical Practice Guidelines. Eur. Heart J. 2014; 35: 2733–79. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu284.
  6. Metoprolol – Clinical Pharmacology. (https://www.drugs.com/pro/metoprolol.html).
  7. Lennard M.S., Silas J.H., Freestone S., Ramsay L.E., Tucker G.T., Woods H.F. Oxidation phenotype--a major determinant of metoprolol metabolism and response. N. Engl. J. Med. 1982; 307: 1558–60.
  8. Zanger U.M., Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: Regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacology & therapeutics. 2013.
  9. Weinshilboum R. Inheritance and drug response. N. Engl. J. Med. 2003; 348 (6): 529–37. DOI: 10.1056/NEJMra020021.
  10. Nozawa T., Taguchi M., Tahara K., Hashimoto Y., Igarashi N., Nonomura M., Kato B.I., Igawa A., Inoue H. Influence of CYP2D6 Genotype on Metoprolol Plasma Concentration and beta–Adrenergic Inhibition During Long–Term Treatment: A Comparison With Bisoprolol. J. Cardiovasc Pharmacol. 2005; 46 (5): 713–20.
  11. Marez D., Legrand M., Sabbagh N. et al. Polymorphism of the cytochrome P450 CYP2D6 gene in a European population: characterization of 48 mutations and 53 alleles, their frequencies and evolution. Pharmacogenetics. 1997; 7 (3): 193–202.
  12. All-Russian population census 2010. The national composition of the population of Russia 2010. http://www.gks.ru/free_doc/new_site/population/demo/per-itog/tab5.xls).
  13. The official website of the All-Russia Population Census of 2010. Information materials on the final results of the 2010 All-Russia Population Census.http://www.gks.ru/free_doc/new_site/perepis2010/perepis_itogi1612.htm).
  14. Crubézy E., Amory S., Keyser C., Bouakaze C., Bodner M., Gibert M., Röck A., Parson W., Alexeev A., Ludes B. Human evolution in Siberia: from frozen bodies to ancient DNA. BMC Evolutionary Biology. 2010; 10: 25. http://doi.org/10.1186/1471-2148-10-25.
  15. All-Union Population Census of 1926. M.: Publication of the Central Statistical Office of the USSR, 1928–29. Vol. 9. P. 34–51. Vol. 10. P. 9–13. Vol. 11. P. 8–17. Vol. 14. P. 6–16. Vol. 15. P. 8–13. Vol. 16. P. 8–12. Vol. 17. P. 8–25. Table VI. Population by sex, nationality.
  16. The official website of the All-Russia Population Census of 2010. Information materials on the final results of the 2010 All-Russia Population Census. http://www.gks.ru/free_doc/new_site/perepis2010/perepis_itogi1612.htm).
  17. Sistonen J., Sajantila A., Lao O., Corander J., Barbujani G., Fuselli S. CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure. Pharmacogenet Genomics. 2007; 17 (2): 93–101. DOI: 10.1097/01.fpc.0000239974.69464.f2.
  18. Duzhak T.G., Gutkina N.I., Mitrofanov D.V. et al. [Polymorphism of CYP1A1 and CYP2D6 genes in tundra nentses and European populations of western Siberia]. Genetika. 1998; 34 (11): 1555–8.
  19. Gaikovitch E.A., Cascorbi I., Mrozikiewicz P.M. et al. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003; 59 (4): 303–12. DOI: 10.1007/s00228-003-0606-2.
  20. Mustafina O.E., Tuktarova I.A., Karimov D.D., Somova R. sh, Nasibullin T.R. CYP2D6, CYP3A5, and CYP3A4 gene polymorphism in Russian, Tatar, and Bashkir populations. Genetika. 2015; 51 (1): 109–19.
  21. Sychev D.A., Shuev G.N., Suleymanov S.S. et al. Comparison of CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, and SLCO1B1 gene-polymorphism frequency in Russian and Nanai populations. Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2017; 10: 93–9. DOI: 10.2147/PGPM.S129665.
  22. Pugach I., Matveev R., Spitsyn V., Makarov S., Novgorodov I., Osakovsky V., Stoneking M., Pakendorf B. The Complex Admixture History and Recent Southern Origins of Siberian Populations. Molecular. Biol. and Evolution. 2016; 33 (7): 1777–95, https://doi.org/10.1093/molbev/msw055.
  23. Elhaik E., Tatarinova T., Chebotarev D. et al. Corrigendum: Geographic population structure analysis of worldwide human populations infers their biogeographical origins. Nature Communications. 2016; 7: 13468. DOI: 10.1038/ncomms13468.
  24. Ramenskaya G.V., Savchenko A.Y., Agafonov A.A., Sychev D.A., Andreev D.A., Kukes V.G. Pheno- and genotyping the prescription of drugs metabolized by CYP2D6. Bull Exp. Biol. Med. 2002; 134
  25. Zateyshchikov D.A., Minushkina L.O., Brovkin A.N. et al. Association of CYP2D6 and ADRB1 genes with hypotensive and antichronotropic action of betaxolol in patie with arterial hypertension. Fundam Clin Pharmacol. 2007; 21 (4): 437–43. DOI: 10.1111/j.1472-8206.2007.00518.x.nts.
  26. Minushkina L.O., Zateishchikova A.A., Zateishchikov D.A. et al. Genetic aspects of individual sensitivity to betaxolol in patients with arterial hypertension. Kardiologiia. 2008; 48 (3): 20–6.
  27. Goryachkina K., Burbello A., Boldueva S., Babak S., Bergman U., Bertilsson L. CYP2D6 is a major determinant of metoprolol disposition and effects in hospitalized Russian patients treated for acute myocardial infarction. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2008; 64 (12): 1163–73. DOI: 10.1007/s00228-008-0525-3.