РОЛЬ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ И РОСТОВЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ОПУХОЛЕВОЙ ПАТОЛОГИИ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2019-06-08

Л.В. Спирина(1, 2), доктор медицинских наук, И.В. Ковалева(2), Д.А. Федотов(2), А.К. Горбунов(1), Е.А. Усынин(1), доктор медицинских наук, Е.М. Слонимская(1, 2), доктор медицинских наук, профессор, И.В. Кондакова(1), доктор медицинских наук, профессор, Д.А. Дьяков(2) 1-ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», НИИ онкологии, Российская Федерация, 634009, Томск, пер. Кооперативный, д. 5; 2-ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 634050, Томск, Московский тракт, д. 2; Е-mail: spirinalvl@mail.ru

Введение. Молекулярные механизмы развития опухолевой патологии предстательной железы связаны с активацией как андрогензависимых, так и андрогеннезависимых сигнальных путей, что сопровождается развитием хронического воспаления, гипоксии. Однако роль транскрипционных и ростовых факторов в инициации опухолевых изменений предстательной железы практически не изучена. Целью исследования было изучение экспрессии транскрипционных и ростовых факторов в ткани больных раком предстательной железы и пациентов с доброкачественной гиперплазией. Материал и методы. В исследование были включены 97 пациентов с патологией предстательной железы, получавших лечение в отделении общей онкологии Томского НИИ онкологии Томского НИМЦ. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) отмечена у 42 больных, у 55 пациентов был верифицирован местнораспространенный рак предстательной железы (РПЖ) T2–3N0M0. Уровень ПСА и количество тестостерона в сыворотке крови были определены методом ИФА. Экспрессия ядерных факторов NF-κBp65, NF-κBp50, HIF-1, HIF-2, ростового фактора VEGF, VEGFR2, CAIX была исследована методом ПЦР в реальном времени. Результаты. В работе выявлено снижение уровня ПСА и тестостерона у больных с РПЖ по сравнению с пациентами с ДГПЖ. В трансформированной ткани отмечен рост ядерного фактора NF-κBp65 на фоне снижения ядерных факторов, активируемых гипоксией (HIF-1, HIF-2) по сравнению с доброкачественной гиперплазией. При этом увеличение экспрессии VEGFR2 в ткани злокачественной опухоли сочеталось со снижением уровня мРНК CAIX. Заключение. В исследовании показан разнонаправленный характер изменений уровня ПСА и тестостерона с тяжестью опухолевой патологии предстательной железы. Формирование воспалительных реакций с увеличением экспрессии NF-κBp65 и ростом рецепторов VEGFR2 значимо для злокачественной трансформации клеток простаты. При этом развитие гипоксии и повышение экспрессии факторов HIF-1, HIF-2 зафиксировано у пациентов с ДГПЖ.
Ключевые слова: 
рак предстательной железы, HIF-1, VEGF, VEGFR2

Список литературы: 
  1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2017 г. (заболеваемость и смертность). М.: РИИС ФИАН, 2018; 250. [Kaprin A.D., Starinskij V.V., Petrova G.V. Malignant neoplasms in Russia in 2017 (morbidity and mortality). M.: RIISFIAN, 2018; 250 (in Russian)]
  2. Austin D.C., Strand D.W., Love H.L., Franco O.E., Jang A., Grabowska M.M., Miller N.L., Hameed O., Clark P.E., Fowke J.H., Matusik R.J., Jin R.J. NF-κB and androgen receptor variant expression correlate with human BPH progression. Prostate. 2015; 76 (5): 491–511. https://doi.org/10.1002/pros.23140
  3. Meyer A.R., Gorin M.A. First point-of-care PSA test for prostate cancer detection. Nat. Rev. Urol. 2019. https://doi.org/10.1038/s41585-019-0179-1
  4. Albuquerque G.A.M., Guglielmetti G.B., Barbosa A., Pontes J., Fazole A., Cordeiro M., Coelho R., Carvalho P.A., Gallucci F., Padovani J., Park R., Cury J., Nonemacher H., Srougi M., Nahas W. Low serum testosterone is a predictor of high-grade disease in patients with prostate cancer. Rev. Assoc. Med. Bras. 2017; 63 (8): 704–10. http://dx.doi.org/10.1590/1806-9282.63.08.704.
  5. Kim H.J., Park J.W., Cho Y.S., Cho C.H., Kim J.S., Hyun-Woo Shin, Chung D.H., Kim S.J., Chun Y.S. Pathogenic role of HIF-1α in prostate hyperplasia in the presence of chronic inflammation. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Molecular Basis of Disease. 2013; 1832 (1): 183–94. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2012.09.002.
  6. Deep G., Panigrahi G.K. Hypoxia-Induced Signaling Promotes Prostate Cancer Progression: Exosomes Role as Messenger of Hypoxic Response in Tumor Microenvironment. Crit Rev Oncog. 2015; 20 (5–6): 419–34. https://doi.org/10.1615/CritRevOncog.v20.i5-6.130.
  7. Chen Y., Xu H., Shi Q., Gu M., Wan X., Chen Q.,Wang Z. Hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α) mediates the epithelial-mesenchymal transition in benign prostatic hyperplasia. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2019; 12 (1): 295–304.
  8. Krušlin B., Tomas D., Džombeta T., Milković-Periša M., Ulamec M. Inflammation in Prostatic Hyperplasia and Carcinoma-Basic Scientific Approach. Front Oncol. 2017; 7: 77. https://doi.org/10.3389/fonc.2017.00077
  9. Verzella D., Fischietti M., Capece D., Vecchiotti D., Del Vecchio F., Cicciarelli G., Mastroiaco V., Tessitore A., Alesse E., Zazzeroni F. Targeting the NF-κB pathway in prostate cancer: a promising therapeutic approach. Curr. Drug Targets. 2016; 17 (3): 311–20.
  10. Jain G., Voogdt C., Tobias A., Spindler K.-D., Moller P., Cronauer M.V., Marienfeld R.B. IκB kinases modulate the activity of the androgen receptor in prostate carcinoma cell lines. Neoplasia. 2012; 14: 178–89. https://doi.org/10.1593/neo.111444.
  11. Mehraein-Ghomi F., Church D.R., Schreiber C.L., Weichmann A.M., Basu H.S., Wilding G. Inhibitor of p52 NF-κB subunit and androgen receptor (AR) interaction reduces growth of human prostate cancer cells by abrogating nuclear translocation of p52 and phosphorylated AR (ser81). Genes Cancer. 2015; 6: 428–44. https://doi.org/10.18632/genesandcancer.77
  12. Jin R.J., Lho Y., Connelly L., Wang Y., Yu X., Saint Jean L, Case T.C., Ellwood-Yen K., Sawyers C.L., Bhowmick N.A., Blackwell T.S., Yull F.E., Matusik R.J. The nuclear factor-kappaB pathway controls the progression of prostate cancer to androgen-independent growth. Cancer Res. 2008; 68 (16): 6762–9. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-08-0107
  13. Nelius T., Filleur S., Yemelyanov A., Budunova I., Shroff E., Mirochnik Y., Aurora A., Veliceasa D., Xiao W., Wang Z., Volpert O.V. Androgen receptor targets NFkappaB and TSP1 to suppress prostate tumor growth in vivo. Int. J. Cancer. 2007; 121: 999–1008. https://doi.org/10.1002/ijc.22802
  14. Lessard L., Saad F., Le Page C., Diallo J.-S., Péant B., Delvoye N., Mes-Masson A.-M. NF-kappaB2 processing and p52 nuclear accumulation after androgenic stimulation of LNCaP prostate cancer cells. Cell. Signal. 2007; 19: 1093–100. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2006.12.012
  15. Cui Y., Nadiminty N., Liu C., Lou W., Schwartz C.T., Gao A.C. Upregulation of glucose metabolism by NF-κB2/p52 mediates enzalutamide resistance in castration-resistant prostate cancer cells. Endocr. Relat. Cancer. 2014; 21 (3): 435–42. https://doi.org/10.1530/ERC-14-0107
  16. Wu F., Ding S., Li X., Wang H., Liu S., Wu H., Bi D., Ding K., Lu J. Elevated expression of HIF-lα in actively growing prostate tissues is associated with clinical features of benign prostatic hyperplasia. Oncotarget. 2016; 7 (11): 12053–62. https://doi.org/10.18632/oncotarget.7641
  17. Huang M., Du H., Zhang L., Che H., Liang C. The association of HIF-1α expression with clinicopathological significance in prostate cancer: a meta-analysis. Cancer Manag Res. 2018; 10: 2809–16. https://doi.org/10.2147/CMAR.S161762
  18. Grivas N., Goussia A., Stefanou D., Giannakis D. Microvascular density and immunohistochemical expression of VEGF, VEGFR-1 and VEGFR-2 in benign prostatic hyperplasia, high-grade prostate intraepithelial neoplasia and prostate cancer. Cent. European J. Urol. 2016; 69 (1): 63–71. https://doi.org/10.5173/ceju.2016.726
  19. Cansino J.R., Vera R., Rodriguez de Bethencourt F., Bouraoui Y., Rodriguez G., Prieto A., de la Peña J., Paniagua R., Royuela M.. Prostate specific antigen and NF-kB in prostatic disease: relation with malignancy. Actas. Urol. Esp. 2011; 35 (1): 16–21. https://doi.org/10.1016/j.acuro.2010.08.002
  20. Gautam K.A., Singh A.N, Srivastav A.N., Sankhwar S.N. Angiogenesisinprostatecancerandbenignprostatichyperplasiaassessedby VEGF and CD-34 IHC: A comparative clinico-pathological study. Afr. J. Urol. 2018; 24 (2): 98–103.
  21. Спирина Л.В., Тарасенко Н.В., Горбунов А.К., Кондакова И.В., Слонимская Е.М., Усынин Е.А. Экспрессия молекулярных маркеров в ткани рака предстательной железы: связь с клинико-морфологическими особенностями заболевания. Медицинская генетика. 2018; 17 (3): 18–22. [Spirina L.V., Tarasenko N.V., Gorbunov A.K., Kondakova I.V., Slonimskaja E.M., Usynin E.A. Molecular markers expression in prostate cancers: association with clinical and morphological features of disease. Medicinskaja genetika. 2018; 17 (3): 18–22 (in Russian)]
  22. Спирина Л.В., Горбунов А.К., Кондакова И.В., Слонимская Е.М., Усынин Е.А., Тарасенко Н.В. Экспрессия транскрипционного фактора TRIM16 в ткани рака предстательной железы, связь с экспрессией эстрогеновых и андрогеновых рецепторов и клинико-морфологическими особенностями заболевания. Бюллетень сибирской медицины. 2018; 17 (3): 122–30. https://doi.org:10.20538/1682-0363-2018-3-122–130. [Spirina L.V., Gorbunov A.K., Kondakova I.V., Slonimskaja E.M., Usynin E.A., Tarasenko N.V. TRIM16 transcription factor in prostate cancer. Bjulleten’ sibirskoj mediciny. 2018; 17 (3): 122–30. https://doi.org:10.20538/1682-0363-2018-3-122–130 (in Russian)]
  23. Staal J., Beyaert R. Inflammation and NF-κB signaling in prostate cancer: mechanisms and clinical implications. Cells. 2018; 7 (9). https://doi.org/10.3390/cells7090122.
  24. Ambrosio M. R., Di Serio C., Danza G., Rocca B.J., Ginori A., Prudovsky I., Marchionni N., Del Vecchio M.T., Tarantini F. Carbonic anhydrase IX is a marker of hypoxia and correlates with higher Gleason scores and ISUP grading in prostate cancer. Diagn Pathol. 2016; 11 (1): 45. https://doi.org/10.1186/s13000-016-0495-1
  25. Smyth L.G., O’Hurley G., O’Grady A., Fitzpatrick J.M., Kay E., Watson R.W. Carbonic anhydrase IX expression in prostate cancer. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2010; 13 (2): 178–81. https://doi.org/10.1038/pcan.2009.58