РОЛЬ КОМПОЗИЦИИ РЕМОДЕЛЕРА ХРОМАТИНА SWI/SNF В ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ К ИНГИБИТОРАМ GSK126 И ABT263

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2020-01-06

Н.Р. Фатхутдинов(1, 2), Р. Чжан(2), PhD, Р.Г. Киямова(3), доктор биологических наук 1-ФГАОУ ВО «Казанский федеральный университет», Российская Федерация, 420008, Казань, ул. Кремлевская, 18; 2-Вистаровский институт, Филадельфия, США, PA 19104, 3601 Spruce st. 3-ФГАОУ ВО «Казанский федеральный университет», НИЛ «Биомаркер», кафедра биохимии, биотехнологии и фармакологии, Институт фундаментальной медицины и биологии, Российская Федерация, 420008, Казань, ул. Кремлевская, 18 E-mail: nrfatkhutdinov@gmail.com

Введение. Светлоклеточная карцинома яичника (СКЯ) – подтип эпителиального рака яичника, характеризующийся высокой частотой мутаций в гене ARID1A и низкой чувствительностью к применяемым химиотерапевтическим препаратам. Цель исследования. Установить роль ARID1A в чувствительности клеток СКЯ к ингибитору GSK126 фермента EZH2 и ингибитору ABT263 апоптотического белка BCL2. Методы. В качестве модели использовались клеточные линии СКЯ с мутациями в гене ARID1A TOV21G и OVTOKO. Влияние ингибирования EZH2 и BCL2 на пролиферацию клеток исследовали методом формирования колоний в трехмерной среде с использованием Матригеля. Восстановление экспрессии ARID1A проводили с помощью лентивирусных частиц, несущих вектор pLX304-ARID1A. Результаты. Клетки СКЯ с мутацией в гене ARID1A чувствительны к ингибированию EZH2 и BCL2. Комбинирование ингибиторов GSK126 и ABT263 приводит к более выраженному подавлению роста клеток (на 37,21±3,48 и 30,2±3,4% соответственно). Чувствительность к указанной таргетной терапии зависит от экспрессии ARID1A: восстановление экспрессии ARID1A дикого типа в клетках СКЯ с мутацией в гене ARID1A приводит к понижению эффективности комбинации ингибиторов EZH2 и BCL2 на 51,5±5,97%. Заключение. ARID1A является ключевым фактором, влияющим на чувствительность клеток СКЯ к ингибиторам GSK126 и ABT263.
Ключевые слова: 
эпигенетика, апоптоз

Список литературы: 
  1. Reid B.M., Permuth J.B., Sellers T.A. Epidemiology of ovarian cancer: a review. Cancer biology & medicine. 2017; 1 (14): 9–32. https://doi.org/10.20892/j.issn.2095-3941.2016.0084
  2. Nagase S., Ohta T., Takahashi F., Enomoto T. Annual report of the committee on gynecologic oncology, the Japan Society of Obstetrics and Gynecology: Annual patients report for 2015 and annual treatment report for 2010. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2018; 45 (2). https://doi.org/10.1111/jog.13863
  3. Wiegand K.C., Shah S.P., Al-Agha O.M., Zhao Y., Tse K., Zeng T., Senz J., McConechy M.K., Anglesio M.S., Kalloger S.E., Yang W., Heravi-Moussavi A., Giuliany R., Chow C., Fee J., Zayed A., Prentice L., Melnyk N., Turashvili G., Delaney A.D., Madore J., Yip S., McPherson A.W., Ha G., Bell L., Fereday S., Tam A., Galletta L., Tonin P.N., Provencher D., Miller D., Jones S.J.M., Moore R.A., Morin G.B., Oloumi A., Boyd N., Aparicio S.A., Shih I.-M., Mes-Masson A.-M., Bowtell D.D., Hirst M., Gilks B., Marra M.A., Huntsman D.G. ARID1A mutations in endometriosis-associated ovarian carcinomas. The New England journal of medicine. 2010; 16 (363): 1532–43. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1008433
  4. Jones S., Wang T.-L., Shih I.-M., Mao T.-L., Nakayama K., Roden R., Glas R., Slamon D., Diaz L.A., Vogelstein B., Kinzler K.W., Velculescu V.E., Papadopoulos N. Frequent Mutations of Chromatin Remodeling Gene ARID1A in Ovarian Clear Cell Carcinoma. Science (New York, N.Y.). 2010; 6001 (330): 228–31. https://doi.org/10.1126/science.1196333
  5. Bitler B.G., Aird K.M., Garipov A., Li H., Amatangelo M., Kossenkov A. V, Schultz D.C., Liu Q., Shih I.-M., Conejo-Garcia J.R., Speicher D.W., Zhang R. Synthetic lethality by targeting EZH2 methyltransferase activity in ARID1A-mutated cancers. Nature Medicine. 2015; 21: 231. https://doi.org/ 10.1038/nm.3799
  6. Kadoch C., Copeland R.A., Keilhack H. PRC2 and SWI/SNF Chromatin Remodeling Complexes in Health and Disease. Biochemistry. 2016; 11 (55): 1600–14. https://doi.org/10.1021/acs.biochem.5b01191
  7. Sugiyama T., Kamura T., Kigawa J., Terakawa N., Kikuchi Y., Kita T., Suzuki M., Sato I., Taguchi K. Clinical characteristics of clear cell carcinoma of the ovary: a distinct histologic type with poor prognosis and resistance to platinum-based chemotherapy. Cancer. 2000; 11 (88): 2584–9.
  8. Miyamoto M., Takano M., Iwaya K., Shinomiya N., Kato M., Aoyama T., Sasaki N., Goto T., Suzuki A., Hitrata J., Furuya K. X-chromosome-linked inhibitor of apoptosis as a key factor for chemoresistance in clear cell carcinoma of the ovary. British J. of cancer. 2014; 12 (110): 2881–6. https://doi.org/10.1038/bjc.2014.255
  9. Suzuki E., Kajita S., Takahashi H., Matsumoto T., Tsuruta T., Saegusa M. Transcriptional upregulation of HNF-1beta by NF-kappaB in ovarian clear cell carcinoma modulates susceptibility to apoptosis through alteration in bcl-2 expression. Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology. 2015; 8 (95): 962–72. https://doi.org/10.1038/labinvest.2015.73
  10. Anderson N.S., Turner L., Livingston S., Chen R., Nicosia S. V, Kruk P.A. Bcl-2 expression is altered with ovarian tumor progression: an immunohistochemical evaluation. J. of ovarian research. 2009; 2: 16. https://doi.org/10.1186/1757-2215-2-16
  11. Naujok O., Diekmann U., Elsner M. Gene Transfer into Pluripotent Stem Cells via Lentiviral Transduction. Methods in molecular biology (Clifton, N.J.). 2015; 1341. https://doi.org/10.1007/7651_2015_221
  12. Tse C., Shoemaker A.R., Adickes J., Anderson M.G., Chen J., Jin S., Johnson E.F., Marsh K.C., Mitten M.J., Nimmer P., Roberts L., Tahir S.K., Xiao Y., Yang X., Zhang H., Fesik S., Rosenberg S.H., Elmore S.W. ABT-263: a potent and orally bioavailable Bcl-2 family inhibitor. Cancer research. 2008; 9 (68): 3421–8. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-07-5836
  13. McCabe M.T., Ott H.M., Ganji G., Korenchuk S., Thompson C., Aller G.S. Van, Liu Y., Graves A.P., Pietra A. 3rd Della, Diaz E., LaFrance L. V, Mellinger M., Duquenne C., Tian X., Kruger R.G., McHugh C.F., Brandt M., Miller W.H., Dhanak D., Verma S.K., Tummino P.J., Creasy C.L. EZH2 inhibition as a therapeutic strategy for lymphoma with EZH2-activating mutations. Nature. 2012; 7427 (492): 108–12. https://doi.org/10.1038/nature11606
  14. Yamada K.M., Cukierman E. Modeling tissue morphogenesis and cancer in 3D. Cell. 2007; 4 (130): 601–10. https://doi.org/10.1016/j.cell.2007.08.006
  15. Klochendler-Yeivin A., Picarsky E., Yaniv M. Increased DNA Damage Sensitivity and Apoptosis in Cells Lacking the Snf5/Ini1 Subunit of the SWI/SNF Chromatin Remodeling Complex. Molecular and Cellular Biology. 2006; 7 (26): 2661–74. https://doi.org/10.1128/MCB.26.7.2661-2674.2006
  16. Park J.H., Park E.-J., Hur S.-K., Kim S., Kwon J. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes are required to prevent apoptosis after DNA damage. DNA repair. 2009; 1 (8): 29–39. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2008.08.011
  17. Wilson B.G., Roberts C.W.M. SWI/SNF nucleosome remodellers and cancer. Nat Rev Cancer. 2011; 7 (11): 481–92. https://doi.org/10.1038/nrc3068