ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ТЕРАПИИ БИСФОСФОНАТАМИ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2020-03-01

Б.И. Ялаев(1), А.В. Тюрин(2), кандидат медицинских наук, доцент, Р.З. Нурлыгаянов(3), кандидат медицинских наук, Р.И. Хусаинова(1), доктор биологических наук, доцент 1-ФГБУН «Институт биохимии и генетики Уфимского исследовательского центра» Российской академии наук, Российская Федерация, 450054, Уфа, просп. Октября, 71; 2-ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Российская Федерация, 450000, Уфа, ул. Ленина, 3; 3-ГБУЗ «Городская клиническая больница №21», Российская Федерация, 450071, Уфа, Лесной пр-д, 3 E-mail: [email protected]

Биcфосфонаты (БФ) – класс лекарственных препаратов, проявляющих высокую ингибирующую активность в отношении остеокластов – клеток, отвечающих за резорбцию костной ткани. Благодаря выраженному эффекту подавления процессов разрушения кости, БФ являются одними из наиболее эффективных препаратов, рекомендованных для лечения остеопороза (ОП) – одного из распространенных заболеваний костной ткани, сопровождающегося переломами костей вследствие сниже- ния минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и нарушения ее архитектоники. Однако появляется все больше данных о том, что эффективность применения препаратов данного класса не всегда соответствует ожидаемому эффекту, а воз- никновение нежелательных реакций организма на их прием у части пациентов предполагает существование индивидуальной чувствительности к БФ. В настоящее время появилось много публикаций в области изучения фармакогенетики различных препаратов, в том числе БФ, однако прогноз эффективности лечения, основанный на данных индивидуального генетического профиля, неоднозначен; зачастую результаты, получаемые авторами, противоречивы. В связи с этим представляется акту- альной задачей систематизация имеющихся результатов в этой области исследований. В статье представлено обобщение накопленных к настоящему времени актуальных данных по фармакогенетике БФ и описано современное состояние вопроса.
Ключевые слова: 
фармакогенетика
Для цитирования: 
Ялаев Б.И., Тюрин А.В., Нурлыгаянов Р.З., Хусаинова Р.И. ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ТЕРАПИИ БИСФОСФОНАТАМИ. Молекулярная медицина, 2020; (3): -https://doi.org/10.29296/24999490-2020-03-01
Список литературы: 
  1. Rinaldo Florencio-Silva, Gisela Rodrigues da Silva Sasso, Estela Sasso-Cerri, Simoes M.J., Cerri P.S. Biology of Bone Tissue: Structure, Function, and Factors That Influence Bone Cells. BioMed Research International. 2015; 421746. https://doi.org/10.1155/2015/421746
  2. Meng-Xia Ji and Qi Yu. Primary osteopo- rosis in postmenopausal women. Chronic Diseases and Translational Medicine. 2015; 1 (1): 9–13. https://doi.org/10.1016/j. cdtm.2015.02.006
  3. Ralston S.H., Uitterlinden A.G. Genetic of osteoporosis. Endocrine Reviews. 2010; 31 (5): 629–62. https://doi.org/10.1210/er.2009-0044
  4. Kiel D.P., Demissie S., Dupuis J., Lunetta K.L., Murabito J.M., Karasik D. Genome-wide association with bone mass and geometry in the Framingham Heart Study. BMC Medi- cal Genetics. 2007; 8 (1): 14. https://doi. org/10.1186/1471-2350-8-S1-S14
  5. Styrkarsdottir U., Halldorsson B.V., Gretars- dottir S., Gudbjartsson D.F., Walters G.B., In- gvarsson T., Jonsdottir T., Saemundsdottir J., Center J.R., Nguyen T.V., Bagger Y., Gulcher J.R., Eisman J.A., Christiansen C., Sigurdsson G., Kong A., Thorsteinsdottir U., Stefansson K. Multiple genetic loci for bone mineral density and fractures. The New England J. of Medicine. 2008; 358 (22): 2355–65. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0801197
  6. Richards J.B., Rivadeneira F., Inouye M., Pastinen T.M., Soranzo N., Wilson S.G., An- drew T., Falchi M., Gwilliam R., Ahmadi K.R., Valdes A.M., Arp P., Whittaker P., Verlaan D.J., Jhamai M., Kumanduri V., Moorhouse M., van Meurs J.B., Hofman A., Pols H.A., Hart D., Zhai G., Kato B.S., Mullin B.H., Zhang F., Deloukas P., Uitterlinden A.G., Spector T.D. Bone mineral density, osteoporosis, and osteoporotic fracture: a genome-wide association study. Lancet. 2008; 371 (9623): 1505–12. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(08)60599-1
  7. Rivadeneria F., Styrkarsdottir U., Estrada K., Halldorsson B.V., Hsu Y.H., Richards J.B., Zillik- ens M.C., Kavvoura F.K., Amin N., Aulchen- ko Y.S., Cupples L.A., Deloukas P., Demissie S., Grundberg E., Hofman A., Kong A., Karasik D., van Meurs J.B., Oostra B., Past- inen T., Pols H.A., Sigurdsson G., Soranzo N., Thorleifsson G., Thorsteinsdottir U., Williams F.M., Wilson S.G., Zhou Y., Ralston S.H., van Duijn C.M., Spector T., Kiel D.P., Stefansson K., Ioannidis J.P., Uitterlinden A.G. Genetic Factors for Osteoporosis (GEFOS) Consor- tium. Twenty bone-mineral-density loci identified by large-scale meta-analysis of genome-wide association studies. Nature Genetics. 2009; 41 (11): 1199–206. https:// doi.org/10.1038/ng.446
  8. Zheng H.F., Spector T.D., Richards J.B. In- sights into the genetics of osteoporosis from recent genome-wide association studies. Expert Reviews in Molecular Medicine. 2011; 13: e28. https://doi.org/10.1017/ S1462399411001980
  9. Karasik D., Rivadeneira F., Johnson M.L. The genetics of bone mass and susceptibility to bone diseases. Nature Reviews Rheuma- tology. 2016. 12 (6): 323–34. https://doi. org/10.1038/nrrheum.2016.48
  10. Makovey J., Nguyen T.V., Naganath V., Wark J.D., Sambrook P.N. Genetic effects on bone loss in peri- and postmenopausal women: a longitudinal twin study. J. of Bone and Mineral Research. 2007; 22 (11): 1773– 80. https://doi.org/10.1359/jbmr.070708
  11. Howard G.M., Nguyen T.V., Harris M., Kelly P.J., Eisman J.A. Genetic and environ- mental contributions to the association between quantitative ultrasound and bone mineral density measurements: twin study. Journal of Bone and Mineral Research. 1998; 13 (8): 1318–27. https://doi. org/10.1359/jbmr.1998.13.8.1318
  12. Хусаинова Р.И., Хуснутдинова Э.К. Генети- ка остеопороза. Уфа: Гилем, 2015; 392. [Khusainova R.I., Khusnutdinova Eh.K. Genetics of osteoporosis. Ufa: Gilem, 2015; 392 (in Russian)]
  13. Khosla S., Hofbauer L.C. Osteoporosis treatment: recent developments and ongoing challenges. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5 (11): 898–907. https:// doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30188-2
  14. Хоменко А.И., Лобко С.С. Бисфосфонаты в клинике лечения остеопороза. Медицинские новости. 2014; 7: 27–31. [Homenko A.I., Lobko S.S. Bisphosphonates in the treatment for osteoporosis. Medicin- skie Novosti, 2014; 7: 27–31 (in Russian)]
  15. Скрипникова И.А., Косматова О.В., Абиро- ва Э.С. Новиков В.Е., Мурашко Л.М. Опыт применения препарата Пролиа у пациен- ток с постменопаузальным остеопорозом в клинической практике. Терапевтический архив. 2017; 89 (12–2): 190–6. [Skripnikova I.A., Kosmatova O.V., Abirova E.S., Novikov V.E., Murashko L.M. Experience in using Prolia in patients with postmenopausal osteoporosis in clinical practice. Terapevticheskij arhiv 2017; 89 (12–2): 190–6 (in Russian)]
  16. Marie P.J. Strontium ranelate: a dual mode of action rebalancing bone turnover in favour of bone formation. Current Opinion in Rheumatology. 2006; 18 (1): S11e5.
  17. Лесняк О.М., Торопцова Н.В. Диагностика, лечение и профилактика остеопороза в общей врачебной практике. Российский семейный врач. 2014; 18 (4): 4–17. [Lesnyak O.M., Toropcova N.V. Diagnosis, treatment and prevention of osteoporosis in general practice clinical guidelines. Rossijskij semejnyj vrach 2014; 18 (4): 4–17 (in Russian)]
  18. Беляева Е.А. Рациональный подход к выбору фармакотерапии при остеопорозе и коморбидных заболеваниях. Вестник новых медицинских технологий. 2012; 1: 1–9. [Belyaeva E.A. The rational approach to choice of pharmacotherapy at the osteoporosis and the comorbide diseases. Vestnik novyh medicinskih tekhnologij. 2012; 1: 1–9 (in Russian)]
  19. Беневоленская Л.И., Лесняк О.М. Кли- нические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005; 176. [Benevolenskaya L.I. Lesnyak O.M. Clinical recommendations. Osteoporosis. Diagno- sis, prevention and treatment. M.: GEOTAR- Media, 2005; 175 (in Russian)]
  20. Chesnut C.H., Silverman S., Andriano K., Genant H., Gimona A., Harris S., Kiel D., LeBoff M., Maricic M., Miller P., Moniz C., Peacock M., Richardson P., Watts N., Baylink D. A randomized trial of nasalspray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recur- rence of osteoporotic fractures study. The Am. J. of Medicine. 2000; 350: 459–468. htt- ps://doi.org/10.1016/s0002-9343(00)00490-3
  21. Mc Clung M.R., Wagman R.B., Miller P.D., Wang A., Lewiecki E.M. Observations following discontinuation of long-term denosumab therapy. Osteoporosis Inter- national. 2017; 28 (5): 1723–32. https://doi. org/10.1007/s00198-017-3919-1
  22. Blessing A., Isiaka A. and Patricia P. Design and Biological Evaluation of Delivery Systems Containing Bisphosphonates. Pharmaceutics. 2017; 9 (1): 2. https://doi. org/10.3390/pharmaceutics9010002
  23. Kavitha Ganesan, Douglas Roane. Bispho- sphonate. Treasure Island (FL): Stat Pearls Publishing. 2019.
  24. Kristie N.T., Janette D.L., Chew K.V.W. Os- teoporosis: A Review of Treatment Options. P&T. 2018; 43 (2): 92–104.
  25. Buhaescu I., Izzedine H. Mevalonate path- way: a review of clinical and therapeutical implications. Clinical Biochemistry. 2007; 40 (9–10): 575–84. https://doi.org/10.1016/j. clinbiochem.2007.03.016
  26. Монахова А.И., Егорова Е.В., Лялина В.В., Сторожаков Г.И. Фармакогенетика бисфосфонатов в лечении постменопау- зального остеопороза. Обзор литерату- ры. Лечебное дело. 2013; 3: 53–8. [Monahova A.I., Egorova E.V., Lyalina V.V., Storozhakov G.I. Pharmacogenetics of Bis- phosphonates in Postmenopausal Women with Osteoporosis. Literature Review. 2013; 3: 53–8 (in Russian)]
  27. John P.B., Lawrence G.R. and John T.M. Principles of Bone Biology. San Diego: Aca- demic Press. 2008; 1943–72.
  28. Black D.M., Thompson D.E., Bauer D.C., Ensrud K., Musliner T., Hochberg M.C., Nevitt M.C., Suryawanshi S., Cummings S.R. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: the Fracture Intervention Trial. FIT Research Group. The J. of Clinical Endocrinology & Metabo- lism. 2000; 85 (11): 4118–24. https://doi. org/10.1210/jcem.85.11.6953
  29. Black D.M, Reid I.R., Boonen S. et al. The effect of 3 versus 6 years of zoledronic acid treatment of osteoporosis: a randomized extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT). Journal: Internist (Berl). 2012; 27 (2): 243–54. https://doi.org/10.1002/ jbmr.1542
  30. Marini F., Brandi M.L. Pharmacogenetics of osteoporosis. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2014; 28 (6): 783–93. https://doi.org/10.1016/j. beem.2014.07.004
  31. Palomba S., Numis F.G., Mossetti G., Rendi- na D., Vuotto P., Russo T., Zullo F., Nappi C., Nunziata V. Raloxifene administration in post-menopausal women with osteoporo- sis: effect of different BsmI vitamin D recep- tor genotypes. Human Reproduction. 2003; 18 (1): 192–8. https://doi.org/10.1093/hum- rep/deg031
  32. Palomba S., Orio F.J., Russo T., Falbo A., Tolino A., Manguso F., Nunziata V., Mastran- tonio P., Lombardi G., Zullo F. BsmI vitamin D receptor genotypes influence the efficacy of antiresorptive treatments in postmeno- pausal osteoporotic women. A 1-year multicenter, randomized and controlled trial. Osteoporosis International. 2005; 16 (8): 943–52. https://doi.org/10.1007/s00198- 004-1800-5
  33. Marc J., Prezelj J., Komel R., Kocijan- cic. A. VDR genotype and response to etidronate therapy in late postmenopausal women. Osteoporosis International. 1999; 10 (4): 303–6. https://doi.org/10.1007/ s001980050231
  34. Mossetti G., Gennari L., Rendina D. Vitamin D receptor gene polymorphisms predict acquired resistance to clodronate treat- ment in patients with Paget’s disease of bone. Calcified Tissue International. 2008; 83 (6): 414–24. https://doi.org/10.1007/ s00223-008-9193-7
  35. Corral-Gudino L., del Pino-Montes J., Garcia-Aparicio J. -511 C/T IL1B gene polymorphism is associated to resistance to bisphosphonates treatment in Paget disease of bone. Bone. 2006; 38 (4): 589–94. https://doi.org/10.1016/j.bone.2005.09.010
  36. Valeria C., Giusy R., Graziamaria C., Giuseppe T., Vittorio S., Walter F., Nicola F., Michela G.,Valeria D’ Argenio, Nicola M., Amelia F. A Polymorphism at the Translation Start Site of the Vitamin D Receptor Gene Is Associated with the Response to Anti- Osteoporotic Therapy in Postmenopausal Women from Southern Italy. International J. of Molecular Sciences. 2015; 16 (3): 5452– 66. https://doi.org/10.3390/ijms16035452
  37. Крылов М.Ю., Никитинская О.А., Са- маркина Е.Ю., Демин Н.В., Торопцова Н.В. Поиск генетических маркеров, определяющих эффективность терапии бисфосфонатами у российских женщин с постменопаузальным остеопорозом: пилотное исследование. Научно-практи- ческая ревматология. 2016; 54 (4): 412–7. [Krylov M.Yu., Nikitinskaya O.A., Samarkina E.Yu., Demin N.V., Toroptsova N.V. earch for genetic markers determining the ef- ficiency of therapy with bisphosphonates in Russian women with postmenopausal osteoporosis: A pilot study. Nauchno- prakticheskaya revmatologiya 2016; 54 (4): 412–7 (in Russian)]
  38. Qureshi A.M., Herd R.J., Blake G.M., Fogel- man I., Ralston H. COLIA1 Sp1 polymor- phism predicts response of femoral neck bone density to cyclical etidronate thera- py. Calcified Tissue International. 2002; 70 (3): 158–63. https://doi.org/10.1007/s00223- 001-1035-9
  39. Meyer S., Haist M., Schaefer S., Ivan D., Ittner J.R., Nawroth P.P., Plockinger U., Stalla G.K., Tuschy U., Weber M.M., Weise A., Pfutzner A., Habbe N., Kann P.H. Associa- tion of COLIA1 Sp1 polymorphism with the effect of subcutaneously injected recombinant hGH in GH-deficient adults. Pharmacogenomics. 2008; 9 (8): 1017–26. https://doi.org/10.2217/14622416.9.8.1017
  40. Marini F., Falchetti A., Silvestri S., Bag- ger Y., Luzi E., Tanini A., Christiansen C., Brandi M.L. Modulatory effect of farnesyl pyrophosphate synthase (FDPS) rs2297480 polymorphism on the response to long- term amino-bisphosphonate treat- ment in postmenopausal osteoporosis. Current Medical Research and Opin- ion. 2008; 24 (9): 2609–15. https://doi. org/10.1185/03007990802352894
  41. Choi H.J., Choi J.Y., Cho S.W., Kang D., Han K.O., Kim S.W., Kim S.Y., Chung Y.S., Shin C.S. Genetic polymorphism of geranylgeranyl diphosphate synthase (GGSP1) predicts bone density response to bisphosphonate therapy in Korean women. Yonsei Med. J. 2010; 51 (2): 231–8. https://doi.org/10.3349/ ymj.2010.51.2.231
  42. Liu Y., Liu H., Li M., Zhou P., Xing X., Xia W., Zhang Z., Liao E., Chen D., Liu J., Tao T., Wu W., Xu L. Association of farnesyl diphosphate synthase polymorphisms and response to alendronate treatment in Chinese postmenopausal women with osteoporosis. Chinese Med. J. 2014; 127 (4): 662–8. https://doi.org/10.3760/ cma.j.issn.0366-6999.20132382
  43. Songpatanasilp T., Chanprasertyothin S. Effects of differences in polymorphism of gene encoding enzyme farnesyl diphos- phate synthase (FDPS), rs2297480, on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover in Thai postmenopausal women. J. of the Medical Association of Thailand. 2011; 94 (5): 38–46.
  44. Francisco-Javier Rodriguez-Lozano and Ricardo-Elias Onate-Sanchez. Treatment of osteonecrosis of the jaw related to bispho- sphonates and other antiresorptive agents. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2016; 21 (5): 595–600. https://doi.org/10.4317/me- doral.20980
  45. Hiromitsu Kishimoto, Kazuma Noguchi, and Kazuki Takaoka. Novel insight into the management of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ). Japanese Dental Science Review. 2019; 55 (1): 95–102. https://doi.org/10.1016/j.jdsr.2018.09.002
  46. Di Martino M.T., Arbitrio M., Guzzi P.H., Ema- nuela L., Francesco B., Eugenio P., Tullia P., Iole C., Teresa C., Marco R., Pierangelo V., Mario C., Pierosandro T., Pierfrancesco T. A peroxi- some proliferator-activated receptor gam- ma (PPARG) polymorphism is associated with zoledronic acid-related osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: Analy- sis by DMET microarray profiling. British J. of Haematology. 2011; 154 (4): 529–33. https:// doi.org/10.1111/j.1365-2141.2011.08622.x
  47. Katz J., Gong Y., Salmasinia D., Hou W., Bur- kley B., Ferreira P., Casanova O., Langaee T.Y., Moreb J.S. Genetic polymorphisms and other risk factors associated with bisphos- phonate induced osteonecrosis of the jaw. International J. of Oral and Maxillofacial Surgery. 2011; 40 (6): 605–11. https://doi. org/10.1016/j.ijom.2011.02.002
  48. Sarasquete M.E., Garcia-Sanz R., Marin L., Alcoceba M., Chillon M.C., Balanzategui A., Santamaria C., Rosinol L, de la Rubia J., Hernandez M.T., Garcia-Navarro I., Lahuerta J.J., Gonzalez M., San Miguel J.F. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw is associated with polymor- phisms of the cytochrome P450 CYP2C8 in multiple myeloma: a genome-wide single nucleotide polymorphism analysis. Blood. 2008; 112 (7): 2709–12. https://doi. org/10.1182/blood-2008-04-147884
  49. Nicoletti P., Cartsos V.M., Palaska P.K., Shen Y., Floratos A., Zavras A. Genome wide pharmacogenetics of bisphosphonate- induced osteonecrosis of the jaw: the role of RBMS3. Oncologist. 2012; 17 (2): 279–87. https://doi.org/10.1634/theoncolo- gist.2011-0202
  50. Hanh H.N., Denise M. van de Laarschot, Annemieke J.M.H. Verkerk, Frances M., M. Carola Zillikens, Peter R. Ebeling Genetic Risk Factors for Atypical Femoral Fractures (AFFs): A Systematic Review. JBMR Plus. 2018; 2 (1): 1–11