ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ НЕКЛАССИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ВРОЖДЕННОЙ ГИПЕРПЛАЗИИ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ: ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР И СОБСТВЕННЫЙ ОПЫТ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2020-03-02

Е.И. Королева(1), В.Д. Назаров(1), кандидат медицинских наук, С.В. Лапин(1), кандидат медицинских наук, А.В. Мазинг(1), кандидат медицинских наук, К.А. Малышкин(1), А.В. Лискер(1), А.А. Вильгельми2, Е.И. Морозов2, Н.Е. Кошевая2, Э.В. Эмануэль(1), доктор медицинских наук, профессор 1-ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, Российская Федерация, 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6–8; 2-Лаборатория молекулярной диагностики и генетики, ООО «НПФ «Хеликс», Российская Федерация, 194044, Санкт-Петербург, Б. Сампсониевский пр-т, д. 20 E-mail: katherinakoroleva@mail.ru

Врожденная гиперплазия коры надпочечников представляет собой группу заболеваний, возникающих вследствие дефектов генов, кодирующих ферменты стероидогенеза. Причиной ее развития чаще всего служит дефект гена CYP21A2, приводящий к нарушению синтеза 21-гидроксилазы. В зависимости от выраженности клинических проявлений, соответствующей степе- ни снижения активности фермента выделяют классическую и неклассическую формы заболевания. Основным методом диа- гностики в настоящее время является определение в сыворотке уровня 17-гидроксипрогестерона, субстрата катализируемой 21-гидроксилазой реакции, что позволяет выявить классическую форму заболевания. Для диагностики неклассической формы, часто проявляющейся незначительным повышением уровня 17-гидроксипрогестерона и отсутствием яркой клинической карти- ны, оптимальным методом является генотипирование. Понимание генетических особенностей позволяет выявить заболевание, прогнозировать тяжесть его течения, определить риск развития заболевания у потомства. В статье подробно рассматрива- ются структура гена CYP21A2, закономерности появления и различные варианты мутаций, механизм развития клинических проявлений. Кроме этого, разработанный генетический тест позволяет определить 15 основных мутаций при врожденной ги- перплазии надпочечников. Отдельное внимание уделено роли гетерозиготного носительства, в том числе приведены результа- ты, полученные в ходе молекулярно-генетического исследования 85 пациентов с симптомами гиперандрогенемии.

Список литературы: 
  1. Hannah-Shmouni F., Chen W., Merke D.P. Genetics of Congenital Adrenal Hyper- plasia. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2017; 46 (2): 435–58. https://doi. org/10.1016/j.ecl.2017.01.008
  2. Moran C., Azziz R., Weintrob N., Witchel S.F., Rohmer V., Dewailly D., Marcondes J.A., Pugeat M., Speiser P.W., Pignatelli D., Men- donca B.B., Bachega T.A., Escobar-Morre- ale H.F., Carmina E., Fruzzetti F., Kelestimur F. Reproductive Outcome of Women with 21-Hydroxylase-Deficient Nonclassic Adrenal Hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91 (9): 3451–6. https://doi. org/10.1210/jc.2006-0062
  3. Speiser P.W., Dupont B., Rubinstein P., Piazza A., Kastelan A., New M.I. High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. Am. J. Hum. Genet. 1985; 37 (4): 650–67
  4. Carmina E., Dewailly D., Escobar-Morreale H.F., Kelestimur F., Moran C., Oberfield S., Witchel S.F., Azziz R. Non-classic congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency revisited: an update with a spe- cial focus on adolescent and adult women. Hum. Reprod. Update 2017; 23 (5): 580–99. https://doi.org/10.1093/humupd/dmx014
  5. Turcu A.F., Auchus R.J. The next 150 years of congenital adrenal hyperplasia. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2015; 153: 63–71. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2015.05.013
  6. Turcu A.F., Auchus R.J. Adrenal steroido- genesis and congenital adrenal hyper- plasia. Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2015; 44 (2): 275–96. https://doi. org/10.1016/j.ecl.2015.02.002
  7. Witchel S.F., Azziz R. Nonclassic con- genital adrenal hyperplasia. Int. J. Pediatr. Endocrinol. 2010; 2010: 1–11. https://doi. org/10.1155/2010/625105
  8. Witchel S.F. Congenital Adrenal Hyper- plasia. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 2017; 30 (5): 520–34. https://doi.org/10.1016/j. jpag.2017.04.001
  9. Kamrath C., Hochberg Z., Hartmann M.F., Re- mer T., Wudy S.A. Increased Activation of the Alternative «Backdoor» Pathway in Patients with 21-Hydroxylase Deficiency: Evidence from Urinary Steroid Hormone Analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97 (3): 367–75. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1997
  10. Dacou-Voutetakis C., Dracopoulou M. High Incidence of Molecular Defects of the CYP21 Gene in Patients with Pre- mature Adrenarche. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84 (5): 1570–4. https://doi. org/10.1210/jcem.84.5.5683
  11. Speiser P.W., Azziz R., Baskin L.S., Ghizzoni L., Hensle T.W., Merke D.P., Meyer-Bahlburg H.F., Miller W.L., Montori V.M., Oberfield S.E., Ritzen M., White P.C. Congenital Adrenal Hyperpla- sia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clin. Practice Guide- line. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 95 (9): 4133–60. https://doi.org/10.1210/jc.2009-2631
  12. Moran C., Azziz R., Carmina E., Dewailly D., Fruzzetti F., Ibañez L., Knochenhauer E.S., Marcondes J.A., Mendonca B.B., Pignatelli D., Pugeat M., Rohmer V., Speiser P.W., Witchel S.F. 21-Hydroxylase–deficient non- classic adrenal hyperplasia is a progressive disorder: A multicenter study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 183 (6): 1468–74. https:// doi.org/10.1067/mob.2000.108020
  13. Bidet M., Bellanné-Chantelot C., Galand- Portier M.B., Golmard J.L., Tardy V., Morel Y., Clauin S., Coussieu C., Boudou P., Mow- zowicz I., Bachelot A., Touraine P., Kuttenn F. Fertility in Women with Nonclassical Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency. J. Clin. Endo crinol. Metab. 2010; 95 (3): 1182–90. https:// doi.org/10.1210/jc.2009-1383
  14. Yang Z., Mendoza A.R., Welch T.R., Zipf W.B., Yu C.Y. Modular Variations of the Human Major Histocompatibility Complex Class III Genes for Serine/Threonine Kinase RP, Complement Component C4, Steroid 21-Hydroxylase CYP21, and Tenascin TNX (the RCCX Mod- ule). J. Biol. Chem. 1999; 274 (17): 12147–56. https://doi.org/10.1074/jbc.274.17.12147
  15. Lee H. CYP21 mutations and congenital adrenal hyperplasia. Clin. Genet. 2002; 59 (5): 293–301. https://doi.org/10.1034/j.1399- 0004.2001.590501.x
  16. Tusie-Luna M.T., White P.C. Gene conversions and unequal crossovers between CYP21 (steroid 21-hydroxylase gene) and CYP21P involve different mechanisms. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995; 92 (23): 10796–800. https://doi.org/10.1073/pnas.92.23.10796
  17. Higashi Y., Yoshioka H., Yamane M., Gotoh O., Fujii-Kuriyama Y. Complete nucleotide se- quence of two steroid 21-hydroxylase genes tandemly arranged in human chromosome: a pseudogene and a genuine gene. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1986; 83 (9): 2841–5. https://doi.org/10.1073/pnas.83.9.2841
  18. Lee H. The chimeric CYP21P/CYP21 gene and 21-hydroxylase deficiency. J. Hum. Genet. 2004; 49 (2): 65–72. https://doi. org/10.1007/s10038-003-0115-2
  19. Narasimhan M.L., Khattab A. Genet- ics of congenital adrenal hyperplasia and genotype-phenotype correlation. Fertil. Steril. 2019; 111 (1): 24–9. https://doi. org/10.1016/j.fertnstert.2018.11.007
  20. Parajes S., Krone N. Molecular Genetics of 21-Hydroxylase Deficiency. In eLS. 2014. https://doi.org/10.1002/9780470015902. a0023845
  21. Chen W., Xu Z., Sullivan A., Finkielstain G.P., Van Ryzin C., Merke D.P., McDon- nell N.B. Junction site analysis of chimeric CYP21A1P/CYP21A2 genes in 21-hy- droxylase deficiency. Clin. Chem. 2012; 58 (2): 421–30. https://doi.org/10.1373/ clinchem.2011.174037
  22. Cargill M., Altshuler D., Ireland J., Sklar P., Ardlie K., Patil N., Shaw N., Lane C.R., Lim E.P., Kalyanaraman N., Nemesh J., Ziaugra L., Friedland L., Rolfe A., Warrington J., Lipshutz R., Daley G.Q., Lander E.S. Charac- terization of single-nucleotide polymor- phisms in coding regions of human genes. Nat Genet. 1999; 22 (3): 231–8. https://doi. org/10.1038/10290
  23. Айламазян Э.К., Соболева Е.Л., Потин В.В., Осиновская Н.С. Диагностика и лечение неклассической формы врожденной гиперплазии коры надпочечников. Журнал акушерства и женских болезней. 2011; LX (1): 88–96. [Aylamazyan E.K., Soboleva E.L., Potin V.V., Osinovskaya N.S. Diagnosis and treatment of non-classical form of congenital adrenal hyperplasia. Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2011; LX (1): 88–96 (in Russian)]
  24. Weintrob N., Brautbar C., Pertzelan A., Josefsberg Z., Dickerman Z., Kauschan- sky A., Lilos P., Peled D., Phillip M., Israel S.Genotype-phenotype associations in non- classical steroid 21-hydroxylase deficiency. Eur. J. Endocrinol. 2000; 143 (3): 397–403https://doi.org/10.1530/eje.0.1430397
  25. Deneux C., Tardy V., Dib A., Mornet E., Billaud L., Charron D., Morel Y., Kuttenn F. Phenotype-Genotype Correlation in 56 Women with Nonclassical Congeni- tal Adrenal Hyperplasia due to 21-Hy- droxylase Deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86 (1): 207–13. https://doi. org/10.1210/jcem.86.1.7131
  26. Speiser P.W, Dupont J., Zhu D., Serrat J., Buegeleisen M., Tusie-Luna M.T., Lesser M., New M.I., White P.C. Disease expression and molecular genotype in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxy- lase deficiency. J. Clin. Invest. 1992; 90 (2): 584–95. https://doi.org/10.1172/JCI115897
  27. Haider S., Islam B., D’Atri V., Sgobba M., Poojari C., Sun L., Yuen T., Zaidi M., NewM.I. Structure-phenotype correlations of human CYP21A2 mutations in congenital adrenal hyperplasia. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2013; 110 (7): 2605–10. https://doi. org/10.1073/pnas.1221133110
  28. New M.I., Abraham M., Gonzalez B., Dumic M., Razzaghy-Azar M., Chitayat D., Sun L., Zaidi M., Wilson R.C., Yuen T. Genotype- phenotype correlation in 1,507 families with congenital adrenal hyperplasia owingto 21-hydroxylase deficiency. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2013; 110 (7): 2611–6.https://doi.org/10.1073/pnas.1300057110
  29. Koyama S., Toyoura T., Saisho S., Shimozawa K., Yata J. Genetic Analysis of Japanese Patients with 21-Hydroxylase Deficiency: Identification of a Patient with a New Mutation of a Homozygous Deletion of Ad- enine at Codon 246 and Patients without Demonstrable Mutations within the Struc- tural Gene for CYP21. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87 (6): 2668–73. https://doi. org/10.1210/jcem.87.6.8522
  30. Tajima T., Fujieda K., Nakae J., Mikami A., Cutler G.B. Jr. Mutations of the CYP21Gene in Nonclassical Steroid 21-Hydroxy- lase Deficiency in Japan. Endocr. J. 1998; 45 (4): 493–7. https://doi.org/10.1507/en- docrj.45.493
  31. Riedl S., Röhl F.W., Bonfig W., Brämswig J., Richter-Unruh A., Fricke-Otto S., Bettendorf M., Riepe F., Kriegshäuser G., Schönau E., Even G., Hauffa B., Dörr H.G., Holl R.W., Mohnike K.; AQUAPE CAH Study Group. Genotype/phenotype correlations in 538 congenital adrenal hyperplasia patients from Germany and Austria: discordances in milder genotypes and in screened versus prescreening patients. Endocr. Connect. 2019; 8 (2): 86–94. https://doi.org/10.1530/ EC-18-0281
  32. Neocleous V., Fanis P., Toumba M., Phedonos A.A.P., Picolos M., Andreou E., Kyriakides T.C., Tanteles G.A., Shammas C., Phylactou L.A., Skordis N. Variations in the 3’UTR of the CYP21A2 Gene in Heterozy- gous Females with Hyperandrogenaemia. Int. J. Endocrinol. 2017; 8984365. https:// doi.org/10.1155/2017/8984365
  33. Knochenhauer E.S., Cortet-Rudelli C., Cunnigham R.D., Conway-Myers B.A., Dewailly D., Azziz R. Carriers of 21-Hydroxy- lase Deficiency Are Not at Increased Risk for Hyperandrogenism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82 (2): 479–85. https://doi. org/10.1210/jcem.82.2.3759
  34. Neocleous V., Shammas C., Phedonos A.A., Phylactou L.A., Skordis N. Pheno- typic variability of hyperandrogenemia in females heterozygous for CYP21A2 muta- tions. Indian J. Endocrinol. Metab. 2014; 18 (1): 72–9. https://doi.org/10.4103/2230- 8210.145077
  35. Paris F., Tardy V., Chalançon A., Picot M.C.,Morel Y., Sultan C. Premature pubarche in Mediterranean girls: high prevalence of heterozygous CYP21 mutation carriers. Gy- necol. Endocrinol. 2010; 26 (5): 319–24. htt- ps://doi.org/10.3109/09513590903511505
  36. Dacou-Voutetakis C., Dracopoulou M. High Incidence of Molecular Defects of the CYP21 Gene in Patients with Pre- mature Adrenarche. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999; 84 (5): 1570–4. https://doi. org/10.1210/jcem.84.5.5683
  37. Admoni O., Israel S., Lavi I., Gur M., Tenenbaum-Rakover Y. Hyperandrogenism in carriers of CYP21 mutations: the role of genotype. Clin. Endocrinol. (Oxf) 2006; 64 (6): 645–51. https://doi.org/10.1111/j.1365- 2265.2006.02521.x
  38. Concolino P., Costella A. Congenital Adre- nal Hyperplasia (CAH) due to 21-Hydroxy- lase Deficiency: A Comprehensive Focus on 233 Pathogenic Variants of CYP21A2 Gene. Mol. Diagn. Ther. 2018; 22 (3): 261–80. https://doi.org/10.1007/s40291-018- 0319-y
  39. Kleinle S., Lang R., Fischer G.F., Vierhapper H., Waldhauser F., Födinger M., Baum- gartner-Parzer S.M. Duplications of the Functional CYP21A2 Gene Are Primarily Restricted to Q318X Alleles: Evidencefor a Founder Effect. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009; 94 (10): 3954–8. https://doi. org/10.1210/jc.2009-0487
  40. Lekarev O., Tafuri K., Lane A.H., Zhu G., Nakamoto J.M., Buller-Burckle A.M., Wilson T.A., New M.I. Erroneous prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplasia owing to a duplication of the CYP21A2 gene. J. Perinatol. 2013; 33 (1): 76–8. https://doi. org/10.1038/jp.2012.5
  41. Kolahdouz M., Hashemipour M., Khanah- mad H., Rabbani B., Salehi M., Rabbani A., Ansari A., Naseri M.M. Mutation detection of CYP21A2 gene in nonclassical con- genital adrenal hyperplasia patients with premature pubarche. Adv. Biomed. Res. 2016; 5: 33. https://doi.org/10.4103/2277- 9175.178794
  42. Binay C., Simsek E., Cilingir O., Yuksel Z., Kutlay O., Artan S. Prevalence of nonclas- sic congenital adrenal hyperplasia in Turkish children presenting with premature pubarche, hirsutism, or oligomenorrhoea. Int. J. Endocrinol. 2014; 768506. https://doi. org/10.1155/2014/768506