ФАБОМОТИЗОЛ КАК СРЕДСТВО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ПРЕ- И ПОСТНАТАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ, ВЫЗВАННЫХ ДРЕВЕСНО-ТОРФЯНЫМ ЗАДЫМЛЕНИЕМ, ТАБАЧНЫМ ДЫМОМ, АЛКОГОЛЕМ, ГИПЕРГЛИКЕМИЕЙ И ЦИКЛОФОСФАМИДОМ У ПОТОМСТВА КРЫС

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2020-03-05

А.С. Соломина, кандидат биологических наук, О.В. Шредер, кандидат биологических наук, Е.Д. Мокрова, кандидат биологических наук, В.В. Забродина, кандидат биологических наук, Д.М. Горбатова, Л.Г. Колик, доктор биологических наук, профессор РАН, А.Д. Дурнев, член-корреспондент РАН, профессор ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова», Российская Федерация, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8 Е-mail: solomina@academpharm.ru

Введение. Воздействие на беременных опасными средовыми факторами или протекание беременности на фоне развития патологий может приводить к невынашиванию беременности, вызывать тератогенные нарушения и(или) проявляться выраженными отклонени- ями в физическом развитии, когнитивном и поведенческом статусе потомства. Профилактика и коррекция нарушений пре- и постна- тального развития является приоритетной задачей современной фармакологии. Цель исследования. Исследовано влияние фабомотизола на пре- и постнатальные нарушения в развитии потомства крыс, под- вергнутых воздействиям в экспериментальных моделях древесно-торфяного задымления, пассивного табакокурения, алкоголизации, гестационного сахарного диабета и циклофосфамидного тератогенеза. Методы. Фабомотизол вводили перорально в дозе от 1 до 100 мг/кг на протяжении всей беременности или до момента взятия биологического материала. На 13-й день беременности определяли поврежденность ДНК в эмбриональных тканях, на 20-й день реги- стрировали параметры эмбрионального развития, в постнатальный период оценивали формирование сенсорно-двигательных рефлексов и мышечного тонуса на 5-й день жизни потомства и когнитивные функции у тех же животных в возрасте 2–3 мес. Результаты. Фабомотизол в диапазоне терапевтических доз способствовал снижению и(или) полному устранению ДНК- повреждений в эмбриональных тканях, уменьшению количества плодов с внешними аномалиями развития, дефектами формирования внутренних органов и костной системы и корректировал нарушения сенсорно-двигательной активности, поведения и когнитивных функций, формирующиеся в результате негативного воздействия ряда факторов. Заключение. Защитное действие фабомотизола может быть объяснено наличием у него антимутагенных, антиоксидантных и нейропротекторных свойств, реализуемых через взаимодействие препарата с рецепторами σ1 и МТ1.
Ключевые слова: 
крысы

Список литературы: 
  1. Шредер О.В., Шредер Е.Д., Дурнев А.Д., Середенин С.Б., Сопряженность гено- токсических и тератогенных эффектов, вызываемых циклофосфамидом, и их модификация афобазолом. Гигиена и санитария. 2011; 5: 64–8.[Shreder O.V., Shreder E.D., Durnev A.D., Seredenin S.B. Association of genotoxic and teratogenic effects induced by cyclo- phosphamide and their modification with afobazole. Gigiena i Sanitarija. 2011; 5:64–8 (in Russian)]
  2. Giavini E., Menegola E., Biomarkers of tera- togenesis: Suggestions from animal studies. Reproductive Toxicology. 2012; 34 (2): 180–5. https://doi.org/10.1016/j.reprotox.2012.05.003
  3. Ferguson L.R., Ford J.H., Overlap between mutagens and teratogens. Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis. 1997; 396 (1–2): 1–8. https://doi.org/10.1016/s0027- 5107(97)00172-3
  4. Гончарова В., Жанатаев А., Чайка З., Дур- нев А., Богдан Н., Луценко Н., МорозоваК., Лунина С., Доброхотова Ю., Макаров. Анализ показателей генотоксичности при невынашивании беременности.Врач. 2016; 3: 21–4.[Goncharova V., Zhanataev A., Chaika Z., Durnev A., Bogdan N., Lutsenko N.,Morozova K., Lunina S., Dobrokhotova Yu., Makarov O Genotoxicity analysis in miscar- riage. Vrach. 2016; 3: 21–4 (in Russian)]
  5. Дурнев А.Д., Жанатаев А.К., Шредер О.В., Середенин С.Б. Антимутагенные и антитератогенные свойства афобазола. Экспериментальная и клиническая фармакологи. 2009; 72 (1): 46–51.[Durnev A.D., Zhanataev A.K., Shreder O.V., Seredenin S.B. Antimutagenic and antiteratogenic properties of afobazole Eksperimental’naya i Klinicheskaya Farma- kologiya. 2009; 72 (1): 46–51 (in Russian)]
  6. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Афобазол (фабо- мотизол): анксиолитик, и не только (изра- ильско-россйский взгляд на проблему). Психиатрия и психофармакотерапия. 2017; 19 (4): 12–21.[Bekker R.A., Bykov Yu.V. Afobazole (fabo- motizole): is it only an anxiolytic? An Israeli- Russian view of the problem. Psihiatrija i psihofarmakoterapija. 2017; 19 (4): 12–21 (in Russian)]
  7. Дурнев А.Д., Меркулов В.А., Жанатаев А.К., Никитина В.А., Воронина Е.С., Се- реденин С.Б. Методические рекомен- дации по оценке ДНК-повреждений ме- тодом щелочного гель-электрофореза отдельных клеток в фармакологических исследованиях. Руководство по про- ведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012; 944.[Durnev A.D., Merkulov V.A., Zhanataev A.K., Nikitiva V.A., Voronina E.C., SeredeninS.B. Metodicheskie rekomendacii po ocenke DNK-povrezhdenij metodom shhe- lochnogo gel’-jelektroforeza otdel’nyh kletok v farmakologicheskih issledovanijah. Rukovodstvo po provedeniju doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. M.: Grif i K, 2012; 944 (in Russian)]
  8. Дыбан А.П., Баранов В.С., Акимова И.М. Основные методические подходы к тестированию тератогенной активности химических веществ. Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1970; 59 (10): 89.[Dyban A.P., Baranov V.S., Akimova I.M. Osnovnye metodicheskie podhody k testirovaniju teratogennoj aktivnosti himich- eskih veshhestv. Arhiv anatomii, gistologii i jembriologii. 1970; 59 (10): 89 (in Russian)]
  9. Дурнев А.Д., Смольникова Н.М., Скосы- рева А.М., Немова Е.П., Соломина А.С., Шредер О.В., Гуськова Т.А., Верстакова О.Л., Сюбаев Р.Д. Методические реко- мендации по изучению репродуктивной токсичности лекарственных средств. Руководство по проведению доклини- ческих исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012; 944.[Durnev A.D., Smol’nikova N.M., Skosyreva A.M., Nemova E.P., Solomina A.S., Shreder O.V., Gus’kova T.A., Verstakova O.L., SjubaevR.D. Metodicheskie rekomendacii po izucheniju reproduktivnoj toksichnosti lekarst- vennyh sredstv. Rukovodstvo po provedeniju doklinicheskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. M.: Grif i K, 2012; 944 (in Russian)]
  10. Соломина А.С., Шредер Е.Д., Колик Л.Г., Дурнев А.Д. Исследование влияния фабомотизола на поведенческие нарушения у потомства крыс, подвергнутых действию табачного дыма или этанола. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2018; 2: 3–15.[Solomina A.S., Shreder E.D., Kolik L.G., Durnev A.D. Study of fabomotizole effect on the behavioral disorders in rat offspring exposed to tobacco smoke and ethanol. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2018; 2: 3–15 (in Russian)]
  11. Шредер О.В., Смольникова Н.М., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Влияние афобазола на тератогенные эффекты циклофосфамида у крыс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008; 145 (4): 414–7. [Shreder O.V., Smol’nikova N.M., DurnevA.D., Seredenin S.B. Effect of afobazole on teratogenic activity of cyclophosphamide in rats. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2008; 145 (4): 414–7 (in Russian)]
  12. Соломина А.С., Жуков В.Н., Дурнев А.Д.,Середенин С.Б. Влияние афобазола на эмбриональное развитие потомства у крыс, подвергнутых воздействию табачного дыма. Токсикологический вестник. 2011; 1: 17-21.[Solomina A.S., Zhukov V.N., Durnev A.D., Seredenin S.B. Impact of Afobasol on the embryonal development of the posterity of rats exposed to tobacco smoke Toksikolog- icheskij vestnik. 2011; 1: 17–21 (in Russian)]
  13. Горбатова Д.М., Немова Е.П., Соломина А.С., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Пренатальные эффекты продуктов сгорания торфа и их коррекция афобазолом у потомства крыс.Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014; 158 (11): 604–8. [Gorbatova D.M., Nemova E.P., Solomina A.S., Durnev A.D., Seredenin S.B. Prenatal Effects of Peat Combustion Products and Afobazole Correction Thereof in the Rat Progeny Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2015; 158 (5): 654–8 (in Russian)]
  14. Шредер Е.Д., Шредер О.В., Забродина В.В., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. Влия- ние афобазола на нейротоксические и генотоксические эффекты в моделипренатальной алкоголизации крыс. Бюл- летень экспериментальной биологии и медицины. 2014; 157 (4): 492–5.[Shreder E.D., Shreder O.V., Zabrodina V.V., Durnev A.D., Seredenin S.B. Afobazole Modifies the Neurotoxic and Geno-toxic Effects in Rat Prenatal Alcoholization ModelBulletin of Experimental Biology and Medicine. 2014; 157 (4): 492–5 (in Russian)]
  15. Забродина В.В., Шредер О.В., Шредер Е.Д., Дурнев А.Д. Влияние «афобазола» и бетаина на нарушения когнитивных способностей у потомства крыс со стрептозотоциновым диабетом и их связь с повреждениями ДНК. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016; 161 (3): 335–42. [Zabrodina V.V., Shreder O.V., Shreder E.D.,Durnev A.D. Effect of Afobazole and Betaine on Cognitive Disorders in the Offspring of Rats with Streptozotocin-Induced Diabetes and Their Relationship with DNA Damage Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2016; 161 (3): 359–66 (in Russian)]
  16. Руководство по проведению доклини- ческих исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012; 944. [Rukovodstvo po provedeniju doklinich- eskih issledovanij lekarstvennyh sredstv. M.: Grif i K, 2012; 944 (in Russian)]
  17. Murata M., Suzuki T., Midorikawa K., Oikawa S., Kawanishi S. Oxidative DNA damage in- duced by a hydroperoxide derivative of cy- clophosphamide. Free Radical Biology and Medicine. 2004; 37 (6): 793–802. https://doi. org/10.1016/j.freeradbiomed.2004.05.009
  18. Harrouk W., Codrington A., Vinson R., Robaire B., Hales B. F. Paternal exposure to cyclophosphamide induces DNA damage and alters the expression of DNA repair genes in the rat preimplantation embryo. Mutation Research/DNA Repair. 2000; 461 (3): 229–41. https://doi.org/10.1016/s0921- 8777(00)00063-7
  19. Середенин С.Б., Воронин М.В. Нейроре- цепторные механизмы действия афоба- зола. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2009; 72 (1): 3–11. [Seredenin S.B., Voronin M.V. Neurorecep- tor mechanisms involved in the action of afobazole. Jeksperimental’naja i klinich- eskaja farmakologija. 2009; 72 (1): 3–11 (in Russian)]
  20. Reite R.J., Rosales-Corral S., Tan D.X., Jou M.J., Galano A., Xu B. Melatonin as amitochondria-targeted antioxidant: one of evolution’s best ideas. Cell Mol Life Sci. 2017; 74 (21): 3863–81. https://doi. org/10.1007/s00018-017-2609-7
  21. Ramis M.R., Esteban S., Miralles A., Tan D.X., Reiter R.J. Protective Effects of melatonin and mitochondria-targeted antioxidants against oxidative stress: a review. Curr Med Chem. 2015; 22 (22): 2690–711. https://doi. org/10.2174/0929867322666150619104143
  22. Pedreañez A., Rincón J., Romero M., Viera N., Mosquera J. Melatonin decreases apoptosis and expression of apoptosis- associated proteins in acute puromycin aminonucleoside nephrosis. Nephrol Dial Transplant. 2004: 19 (5): 1098–105. https:// doi.org/10.1093/ndt/gfh068
  23. Chen S., Wu K., Knox R. Structure-function studies of DT-diaphorase (NQO1) and NRH: quinone oxidoreductase (NQO2). Free Radic Biol Med. 2000; 29 (3–4): 276–84. https://doi.org/10.1016/s0891- 5849(00)00308-7
  24. Goguadze N., Zhuravliova E., Morin D., Mikeladze D., Maurice T. Sigma-1 receptor agonists induce oxidative stress in mito- chondria and enhance complex I activity in physiological condition but protect against pathological oxidative stress. Neurotox Res. 2019; 35 (1): 1–18. https://doi. org/10.1007/s12640-017-9838-2
  25. Meunier J., Hayashi T. Sigma-1 receptors regulate Bcl-2 expression by reactive oxygen species-dependent transcriptional regulation of nuclear factor KB. J. Pharma- col. Exp. Ther. 2010; 332: 388–97. https://doi. org/10.1124/jpet.109.160960
  26. Hyrsky Luoto A., Pulli I., Törnqvist K., HuuHo T., Korhonen L., Lindholm D. Sigma-1 recep- tor agonist PRE084 is protective against mutant huntingtin-induced cell degenera- tion: involvement of calpastatin and the NF-κB pathway. Cell Death Dis. 2013; 4: 646. https://doi.org/10.1038/cddis.2013.170
  27. Cuevas J., Behensky A., Deng W., KatnikC.J. Afobazole modulates neuronal response to ischemia and acidosis via ac- tivation of sigma-1 receptors. Pharmacol Exp Ther. 2011; 1 (152–160): 339. https://doi. org/10.1124/jpet.111183774.
  28. Behensky A.A., Shuster A.M., Seredenin S.B., Petrov A.V., Cuevas J. Afobazole activa- tion of σ-1 receptors modulates neuronal responses to amyloid-β25-35. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2013; 347 (2): 468–77. https://doi. org/10.1124/jpet.113208330.
  29. Behensky A.A., Yasny I.E., Schuster A.M., Seredenin S.B., Petrov A.V., Cuevas J. Stimu- lation of sigma receptors with afobazole blocks ctivation of microglia and reduces toxicity caused by amyloid-β25-35. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2013; 347 (2): 458–67. https://doi.org/10.1124/jpet.113.208348
  30. Wu Z., Li L., Zheng L.T., Xu Z., Guo L., Zhen X. Allosteric modulation of sigma-1 receptors by SKF83959 inhibits microglia-mediated inflammation. J. Neurochem. 2015; 134 (5): 904–14. https://doi.org/10.1111/jnc.1318