ПРИНЦИПЫ ПРЕДИКТИВНОГО ГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ И СКРИНИНГА В КОНЦЕПЦИИ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНЫ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2020-06-01

Н.Н. Белушкина, М.А. Пальцев ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Российская Федерация, 119991, Москва, Ленинские горы, д. 1, стр. 12 E-mail: belushkina@rambler.ru

В обзоре рассмотрены принципы предиктивного генетического тестирования и скрининга в концепции персонализиро- ванной медицины. Представлены критерии проведения скрининга, разработанные ВОЗ в 1968 г., а также современные дополненные и уточненные критерии генетического тестирования для мультифакториальных заболеваний (МФЗ). Рассмотрена методология оценки проведения генетических тестов на основе аналитической и клинической достоверности, клинической значимости, этических, правовых и социальных последствий. Продемонстрированы подходы международных организаций, занимающимися оценкой технологий здравоохранения, в том числе генетических тестов. Отмечено, что в настоящее вре- мя проведение предиктивного генетического тестирования МФЗ перспективно в отношении тех заболеваний, патогенез которых связан с одиночными генами, подчиняющимся менделевским законам наследования. В этом случае предиктивное генетическое тестирование представляет интерес с точки зрения профилактики, индивидуального лечения и прогноза за- болевания. При рассмотрении вопроса о внедрении предиктивного генетического тестирования в систему общественного здравоохранения наряду с клинической и экономической эффективностью необходимо учитывать риски здоровью населения. Преимущества генетического тестирования как персонализированных медицинских услуг должны превалировать над ри- ском, связанным с его проведением. Развитие методологии оценки и прогнозирования рисков в случае проведения предиктив- ного генетического тестирования, а также совершенствование методов управления рисками позволит достичь главной цели – повысить эффективность системы здравоохранения.
Ключевые слова: 
скрининг, персонализированная медицина

Список литературы: 
  1. Белушкина Н.Н., Чемезов А.С., Пальцев М.А. Персонализированная медицина: от идеи до внедрения в практическое здравоохранение. Молекулярная медицина. 2018; 16 (3): 9–15 https://doi.org/10.29296/24999490-2018-03-02. [Belushkina N.N., Chemezov A.S., Paltsev M.A. Personalized medicine: from idea to implementation in practical health care. Molekulyarnaya meditsina. 2018; 16 (3): 9–15 https://doi.org/10.29296/24999490-2018-03-02 (in Russian)]
  2. Пальцев М.А., Белушкина Н.Н., Чабан Е.А. 4П-медицина как новая модель здравоохранения в Российской Федерации. Оргздрав: новости, мнения, обучение. 2015; 2: 52–8. [Paltsev M.A., Belushkina N.N., Chaban E.A. 4P-medicine as a new model of health care in the Russian Federation. Orgzdrav: novosti, mneniya, obuchenie. 2015; 2: 52–8 (in Russian)]
  3. Зворыкина Е.И., Зворыкина Ю.В. Инновации в персонализированной медицине. Менеджмент и бизнес-администрирование. 2019; 1: 129–39. [Zvorykina Е.I., Zvorykina YU.V. Innovations in personalized medicine. Menedzhment i biznes-administrirovanie. 2019; 1: 129–39 (in Russian)]
  4. Новикова Е.И., Снигирева Г.П. Секвенирование «нового поколения» (NGS): применение для молекулярно-генетических исследований в онкологии. Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России. 2016; 16 (1): 6–8. [Novikova E.I., Snigireva G.P. Next generation sequencing (NGS): applications for molecular genetic research in Oncology. Vestnik Rossijskogo nauchnogo centra rentgenoradiologii Minzdrava Rossii. 2016; 16 (1): 6–8 (in Russian)]
  5. Gonzalez-Garay M.L. The road from next-generation sequencing to personalized medicine. Personalized medicine. 2014; 11 (5): 523–44. https://doi.org/10.2217/PME.14.34
  6. Molster C.M., Bowman F.L., Bilkey G.A., Cho A.S., Burns B.L., Nowak K.J., Dawkins H.J.S. The Evolution of Public Health Genomics: Exploring Its Past, Present, and Future. Front Public Health. 2018; 4 (6): 247. https://doi.org/10.3389/fpubh.2018.00247
  7. Gallagher M.D., Chen-Plotkin A.S. The Post-GWAS Era: From Association to Function. American journal of human genetics. 2018; 102 (5): 717–30. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.04.002
  8. Костюк С.А. Предиктивная медицина и методы генетического тестирования. Медицинские новости. 2016; 4: 11–4. [Kostyuk S.A. Predictive medicine and genetic testing methods. Medicinskie novosti. 2016; 4: 11–4 (in Russian)]
  9. Green R.F., Ari M., Kolor K., Dotson W.D., Bowen S., Habarta N., Rodriguez J.L., Richardson L.C., Khoury M.J. Evaluating the role of public health in implementation of genomics-related recommendations: a case study of hereditary cancers using the CDC Science Impact Framework. Genet Med. 2019; 21 (1): 28–37. https://doi.org/10.1038/s41436-018-0028-2.
  10. Wilson J.M.G., Jungner G. Principles and Practice of Screening for Disease. Geneva: World Health Organization, 1968.
  11. Goel V. Appraising organised screening programmes for testing for genetic susceptibility to cancer. BMJ. 2001; 322: 1174–8.
  12. Pitini E., De Vito C., Marzuillo C., D’Andrea E., Rosso A., Federici A., Di Maria E., Villari P. How is genetic testing evaluated? A systematic review of the literature. Eur. J. Hum. Genet. 2018; 26 (5): 605–15. https://doi.org/10.1038/s41431-018-0095-5
  13. Ned R.M., Sijbrands E.J.G. Cascade Screening for Familial Hypercholesterolemia (FH). PLoS. Curr. 2011; 23 (3): RRN1238. https://doi.org/10.1371/currents.RRN1238
  14. Berg A.O., Armstrong K., Botkin J., Calonge N., Haddow J., Hayes M., Kaye C., Phillips K.A., Piper M., Richards C.S., Scott J.A., Strickland O.L., Teutsch S. Recommendations from the EGAPP Working Group: genetic testing strategies in newly diagnosed individuals with colorectal cancer aimed at reducing morbidity and mortality from Lynch syndrome in relatives. Genet Med. 2009; 11 (1): 35–41. https://doi.org/10.1097/GIM.0b013e31818fa2ff.
  15. Bellcross C.A., Bedrosian S.R., Daniels E., Duquette D., Hampel H., Jasperson K., Joseph D.A., Kaye C., Lubin I., Meyer L.J., Reyes M., Scheuner M.T., Schully S.D., Senter L., Stewart S.L., St Pierre J., Westman J., Wise P., Yang V.W., Khoury M.J. Implementing screening for Lynch syndrome among patients with newly diagnosed colorectal cancer: summary of a public health/clinical collaborative meeting. Genet Med. 2012; 14 (1): 152–62. https://doi.org/10.1038/gim.0b013e31823375ea.
  16. Stewart A. Genetic Testing Strategies in Newly Diagnosed Endometrial Cancer Patients Aimed at Reducing Morbidity or Mortality from Lynch Syndrome in the Index Case or Her Relatives. PLOS Currents Evidence on Genomic Tests. 2013; Edition 1. https://doi.org/10.1371/currents.eogt.b59a6e84f27c536e50db4e46aa26309c.
  17. Khoury M.J., Bowen M.S., Burke W., Coates R.J., Dowling N.F., Evans J.P., Reyes M., St Pierre J. Current priorities for public health practice in addressing the role of human genomics in improving population health. Am. J. Prev Med. 2011; 40 (4): 486–93. https://doi.org/10.1016/j.amepre.2010.12.009.
  18. Marzuillo C., De Vito C., D’Andrea E., Rosso A., Villari P. Predictive genetic testing for complex diseases: a public health perspective. QJM. 2014; 107 (2): 93–7. https://doi.org/10.1093/qjmed/hct190. Epub 2013 Sep 17.
  19. Lwoff L. Council of Europe adopts protocol on genetic testing for health purposes. European J. of Human Genetics. 2009; 17: 1374–7. https://doi.org/10.1038/ejhg.2009.84
  20. Lango H., Weedon M.N. What will whole genome searches for susceptibility genes for common complex disease offer to clinical practice? J. Intern. Med. 2008; 263: 16–27.
  21. Bamshad M.J., Ng S.B., Bigham A.W., Tabor H.K., Emond M.J., Nickerson D.A., Shendure J. Exome sequencing as a tool for Mendelian disease gene discovery. Nature Reviews Genetics. 2011; 12 (11): 745–5. https://doi.org/10.1038/nrg3031
  22. Wallace H.M. A Model of gene-gene and gene-environment interactions and its implications for targeting environmental interventions by genotype. Theor. Biol. Med. Model. 2006; 3: 35. https://doi.org/10.1186/1742-4682-3-35
  23. Баранов B.C. Экологическая генетика и предиктивная медицина. Экологическая генетика. 2003; 1 (1): 22–9. [Baranov B.C. Environmental genetics and predictive medicine. Ekologicheskaya genetika. 2003; 1 (1): 22–9 (in Russian)]
  24. Кузнецова Т.В. Факторы среды и наследственность человека. Экологическая генетика . 2007; 5 (1): 31–4. [Kuznecova T.V. Environmental factors and human heredity. Ekologicheskaya genetika. 2007; 5 (1): 31–4 (in Russian)]
  25. Hiroto N. Gene-Environment Interactions in Preventive Medicine: Current Status and Expectations for the Future. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18: 302. https://doi.org/10.3390/ijms18020302
  26. Becker F., van El C.G., Ibarreta D., Zika E., Hogarth S., Borry P., A. Cambon-Thomsen, J.J. Cassiman, G. Evers-Kiebooms, Hodgson S., A.C.J.W. Janssens, Kaariainen H., Krawczak M., Kristoffersson U., Lubinski J., Patch C., Penchaszadeh V.B., Read A., Rogowski W., Sequeiros J., Tranebjaerg L., van Langen I.M., Wallace H., Zimmern R., Schmidtke J., Cornel M.C. Genetic testing and common disorders in a public health framework: how to assess relevance and possibilities. Background Document to the ESHG recommendations on genetic testing and common disorders. European Journal of Human Genetics. 2011; 19: 6–44. https://doi.org/10.1038/ejhg.2010.249
  27. Кукес В.Г., Маринин В.Ф., Олефир Ю.В., Раменская Г.В., Лазарева Н.Б., Смирнов В.В., Журавлева М.В., Прокофьев А.Б., Ших Е.В., Жестовская А.С., Румянцев Н.А., Мандыч Д.В., Горошко О.А. Персонализированная медицина в клинике внутренних болезней. Клиническая медицина. 2017; 95 (3): 197–200. https://doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-197-200. [Kukes V.G., Marinin V.F., Olefir YU.V., Ramenskaya G.V., Lazareva N.B., Smirnov V.V., Zhuravleva M.V., Prokof’ev A.B., Shih Е.V., Zhestovskaya A.S., Rumyancev N.A., Mandych D.V., Goroshko O.A. Personalized medicine in the clinic of internal diseases. Klinicheskaya medicina. 2017; 95 (3): 197–200 https://doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-3-197-200 (in Russian)]
  28. Prokop, J.W., May, T., Strong, K., Bilinovich, S.M., Bupp, C., Rajasekaran, S., Worthey, E.A., Lazar, J. Genome sequencing in the clinic: the past, present, and future of genomic medicine. Physiological genomics. 2018; 50 (8): 563–79. https://doi.org/10.1152/physiolgenomics.00046.2018
  29. Mahdavi M., Nassiri M., Kooshyar M.M., Vakili-Azghandi, M., Avan A., Sandry R., Pillai S., Lam A.K.Y., Gopalan V. Hereditary breast cancer. Genetic penetrance and current status with BRCA. Journal of cellular physiology. 2019; 234 (5): 5741–50. https://doi.org/10.1002/jcp.27464
  30. Lesueur F., Mebirouk N., Jiao Y., Barjhoux L., Belotti M., Laurent M., Leone M., Houdayer C., Bressac-de Paillerets B.,Vaur D., Sobol H., Nogues C., Longy M., Mortemousque I., Fert-Ferrer S., Mouret-Fourme E., Pujol P., Venat-Bouvet L., Bignon Y.J., Leroux D., Coupier I., Berthet P., Mari V., Delnatte C., Gesta P., Collonge-Rame M.A., Giraud S., Bonadona V., Baurand A., Faivre L., Buecher B., Lasset C., Gauthier-Villars M., Damiola F., Mazoyer S., Caputo S.M., Andrieu N., Stoppa-Lyonnet D. GEMO, a National Resource to Study Genetic Modifiers of Breast and Ovarian Cancer Risk in BRCA1and BRCA2 Pathogenic Variant Carriers. Frontiers in oncology. 2018; 8: 490. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00490.
  31. Grimmett C.,Pickett K.,Shepherd J., Welch K., Recio-Saucedoc A., Streit E., Seers H., Armstrong A., Cutress R.I., Evans D. G., Copson E., Meiser B., Eccles D., Foster C. Systematic review of the empirical investigation of resources to support decision-making regarding BRCA1 and BRCA2 genetic testing in women with breast cancer. Patient Educ. Couns. 2018; 101 (5): 779–88. https://doi.org/10.1016/j.pec.2017.11.016
  32. Любченко Л.Н. Генетическое тестирование при наследственном раке молочной железы. Практическая онкология. 2014; 15 (3): 107–17. [Lyubchenko L.N. Genetic testing in hereditary breast cancer. Prakticheskaya onkologiya. 2014; 15 (3): 107–17 (in Russian)]
  33. Батенева Е.И., Кадочникова В.В., Трофимов Д.Ю., Филиппова М.Г., Мещеряков А.А., Любченко Л.Н. Обоснование состава диагностической панели для генетического тестирования больных раком молочной железы и(или) раком яичников: спектр частых мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 в российской популяции. Медицинская генетика. 2013; 12 (7): 26–31. [Bateneva Е.I., Kadochnikova V.V., Trofimov D.YU., Filippova M.G., Meshcheryakov A.A., Lyubchenko L.N. Substantiation of the composition of the diagnostic panel for genetic testing of patients with breast cancer and/or ovarian cancer: the spectrum of frequent mutations in the genes BRCA1 and BRCA2 in the Russian population. Medicinskaya genetika. 2013; 12 (7): 26–31 (in Russian)]
  34. Yokoyama T., Takehara K., Sugimoto N., Kaneko K., Fujimoto E., Okazawa-Sakai M., Okame S., Shiroyama Y., Yokoyama T., Teramoto N., Ohsumi S., Saito S., Imai K. and Sugano K. Lynch syndrome-associated endometrial carcinoma with MLH1 germline mutation and MLH1 promoter hypermethylation: a case report and literature review. BMC Cancer. 2018; 18 (576): 576–80. https://doi.org/10.1186/s12885-018-4489-0
  35. Мартинков В.Н., Силин А.Е., Надыров Э.А., Силина А.А., Мартыненко С.М. Генетическое тестирование мутаций BRCA1, BRCA2 и CHEK2 у пациенток с первично-множественным раком молочной железы. Молекулярная и прикладная генетика. 2015; 19: 64–8. [Martinkov V.N., Silin A.Е., Nadyrov E.A., Silina A.A. , Martynenko S.M. Genetic testing of BRCA1, BRCA2 and CHEK2 mutations in patients with primary multiple breast cancer. Molekulyarnaya i prikladnaya genetika. 2015; 19: 64–8 (in Russian)]
  36. Ingles J., Goldstein J., Thaxton C., Caleshu C., Corty E.W., Crowley S.B., Dougherty K., Harrison S.M., McGlaughon J., Milko L,V., Morales A., Seifert B.A., Strande N., Thomson K., van Tintelen J,P., Wallace K., Walsh R., Wells Q., Whiff N., Witkowski L., Semsarian C., Ware J.S., Hershberger R.E., Funke B. Evaluating the Clinical Validity of Hypertrophic Cardiomyopathy Genes. Circulation-genomic and precision medicine. 2019; 12 (2): e002460. https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.119.002460
  37. Peters S., Kumar S., Elliott P., Kalman J.M., Fatkin D. Arrhythmic Genotypes in Familial Dilated Cardiomyopathy: Implications for Genetic Testing and Clinical Management. Heart lung and circulation. 2019; 28 (1): 31–8. https://doi.org/10.1016/j.hlc.2018.09.010
  38. Бокерия О.Л., Кислицина О.Н., Тетвадзе И.В., Мордвинова А.С. Генетическое тестирование у пациентов с нарушениями ритма. Анналы аритмологии. 2010; 7 (4): 16–23. [Bokeriya O.L., Kislicina O.N., Tetvadze I.V., Mordvinova A.S. Genetic testing in patients with arrhythmias. Annaly aritmologii. 2010; 7 (4): 16–23 (in Russian)]
  39. Заклязьминская Е.В., Чапурных А.В., Воронина Т.С., Ван Е.Ю., Шестак А.Г., Сабер Р.С., Дземешкевич С.Л. Дилатационная кардиомиопатия, вызываемая мутацией P.E446K в гене SCN5A. Кардиология. 2014; 54 (3): 92–6. [Zaklyaz’minskaya Е.V., CHapurnyh A.V., Voronina T.S., Van Е.YU., SHestak A.G., Saber R.S., Dzemeshkevich S.L. Dilated cardiomyopathy caused by P. E446K mutation in SCN5A gene. Kardiologiya. 2014; 54 (3): 92–6 (in Russian)]
  40. Заклязьминская Е.В., Шестак А.Г., Носкова М.В., Александрова С.А., Дземешкевич С.Л. Аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка: разработка ДНК-диагностики и клиническое применение. Клиническая и экспериментальная хирургия. Журнал имени академика Б.В Петровского. 2013; 1: 91–6. [Zaklyaz’minskaya Е.V., Shestak A.G., Noskova M.V., Aleksandrova S.A., Dzemeshkevich S.L. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: DNA diagnosis development and clinical application. Klinicheskaya i eksperimental’naya hirurgiya. Zhurnal imeni akademika B.V Petrovskogo. 2013; 1: 91–6 (in Russian)]
  41. Benes L.B., Brandt D.J., Brandt E.J., Davidson M.H. How Genomics Is Personalizing the Management of Dyslipidemia and Cardiovascular Disease Prevention. Curr. Cardiol. Rep. 2018; 20: 138. https://doi.org/10.1007/s11886-018-1079-3.
  42. Rodriguez A., Pajukanta P. Genomics and systems biology approaches in the study of lipid disorders. Revista de investigacion clinica-clinical and translational investigation. 2018; 70 (5) 217–23. https://doi.org/10.24875/RIC.18002576
  43. Кожанова Т.В., Неудахин Е.В., Жилина С.С., Мещерякова Т.И., Абрамов А.А., Лукаш Е.Н., Притыко А.Г. Генетическая предрасположенность к развитию атеросклероза. Архив внутренней медицины. 2018; 6: 407–17. https://doi.org/10.20514/2226-67042018-8-6-407-417. [Kozhanova T.V., Neudahin E.V., Zhilina S.S., Meshcheryakova T.I., Abramov A.A., Lukash E. N., Prityko A.G. Genetic predisposition to the development of atherosclerosis. Arhiv vnutrennej mediciny. 2018; 6: 407–17 (in Russian)]
  44. Курбанисмаилова П.М., Попова А.Б., Драненко Н.Ю., Сергиенко И.В. Проблема выявления пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Клиническая практика. 2017; 3 (31): 61–9. [Kurbanismailova P.M., Popova A.B., Dranenko N.YU., Sergienko I.V. The problem of identifying patients with familial hypercholesterolemia. Klinicheskaya praktika. 2017; 3 (31): 61–9 (in Russian)]
  45. Колпачкова Е.В., Соколова А.А., Напалков Д.А. Персонализированная медицина в кардиологии: состояние проблемы и перспективы. Медицинский совет. 2017; 12: 162–8 (Kolpachkova Е.V., Sokolova A.A., Napalkov D.A. Personalized medicine in cardiology: the state of the problem and prospects. Medicinskij sovet. 2017; 12: 162–8 (in Russian))
  46. Golfeyz S., Lewis S., Weisberg I.S. Hemochromatosis: pathophysiology, evaluation, and management of hepatic iron overload with a focus on MRI. Expert review of gastroenterology & hepatology. 2018; 12 (8): 767–78. https://doi.org/10.1080/17474124.2018.14960 16
  47. Greulich T., Vogelmeier C.F. Alpha-1-antitrypsin deficiency: increasing awareness and improving diagnosis. Therapeutic advances in respiratory disease. 2016; 10 (1): 72–84. https://doi.org/10.1177/1753465815602162
  48. Bishay R.H., Greenfield J.R. A review of maturity onset diabetes of the young (MODY) and challenges in the management of glucokinase-MODY. Medical journal of Australia. 2016; 205 (10): 480–5. https://doi.org/10.5694/mja16.00458
  49. Amed S., Oram R. Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY): Making the Right Diagnosis to Optimize Treatment. Canadian journal of diabetes. 2016; 40 (5): 449–54. https://doi.org/10.1016/j.jcjd.2016.03.002
  50. Adams J.D., Vella A. What Can Diabetes-Associated Genetic Variation in TCF7L2 Teach Us About the Pathogenesis of Type 2Diabetes? Metabolic syndrome and related disorders. 2018; 16 (8): 383–9. https://doi.org/10.1089/met.2018.0024
  51. Wolfe C.M., Fitz N.F., Nam K.N., Lefterov I., Koldamova R. The Role of APOE and TREM2 in Alzheimers Disease Current Understanding and Perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20 (1): 81–101. https://doi.org/10.3390/ijms20010081
  52. Campello E., Spiezia L., Simioni P. Diagnosis and management of factor V Leiden. Expert review of hematology. 2016; 9 (12): 1139–49. https://doi.org/10.1080/17474086.2016.1249364
  53. Ижевская В.Л. Этические проблемы клинического применения современных методов анализа генома. Сборник статей «Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике», Общество с ограниченной ответственностью «Академиздат» (Новосибирск). 2016; 18–31. [Izhevskaya V.L. Ethical problems of clinical application of modern methods of genome analysis. Sbornik statej «Molekulyarno-biologicheskie tekhnologii v medicinskoj praktike», Obshchestvo s ogranichennoj otvetstvennost’yu «Akademizdat» (Novosibirsk). 2016; 18–31 (in Russian)]