МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА И ИХ БИОХИМИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2020-06-03

Ю.В. Мякишева(1), Т.А. Колесова(2), Ю.А. Халитова(1) 1-ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 443099, Самара, ул. Чапаевская, 89; 2-ГБУЗ «Самарская областная клиническая больница» им. В.Д. Середавина, Российская Федерация, 443095, Самара, ул. Ташкентская, 159 E-mail: 1-Yuliya-2@mail.ru

Язвенный колит и болезнь Крона представляют одну из самых актуальных проблем современной медицины. Несмотря на то, что много внимания уделяется разработке и внедрению высокотехнологических методов диагностики, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) приобретают тенденцию к увеличению распространенности и заболеваемости. В литературном обзоре представлены сведения о молекулярно-генетических механизмах формирования ВЗК, биохимических маркерах ВЗК и их прогностическом значении. Показано, что точное представление о молекулярных основах развития ВЗК на сегодняшний день отсутствует, что усложняет разработку патогенетически аргументированных методов диагностики и прогнозирования риска развития и особенностей клинического течения язвенного колита и болезни Крона. Это приводит к развитию осложнений, требующих оперативного вмешательства, и неблагоприятному медико-социальному прогнозу. Возможно, механизмы развития данных заболеваний вызваны определенными нуклеотидными полиморфизмами генов, при определенном сочетании их с иммунологическими, средовыми факторами и микробной флорой. При этом диагностическая и прогностическая значимость генетических, биохимических, средовых особенностей, связанных с риском развития ВЗК, клинической картиной и эффективностью терапии, имеют значимые отличия у пациентов разных стран и регионов, что, в том числе препятствует адекватной оценке результатов молекулярно-генетического тестирования при проведении диагностики и прогнозирования ВЗК.
Ключевые слова: 
язвенный колит, Болезнь Крона, полиморфизм генов, биохимические маркеры

Список литературы: 
  1. Molodecky N.A., Soon I.S., Rabi D.M., Ghali W.A., Ferris M., Chernoff G., Benchimol E.I., Panaccione R., Ghosh S., Barkema H.W., Kaplan G.G. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 2012; 142 (1): 46–54. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2011.10.001.
  2. Kaplan G.G., Ng S.C. Understanding and preventing the global increase of inflammatory bowel disease. Gastroenterology. 2017; 152 (2): 313–21.
  3. Wehkamp J., Götz M., Herrlinger K., Steurer W., Stange E.F. Dtsch Arztebl Int.Inflammatory Bowel Disease. 2016; 113 (5): 72–82. https://doi.org/10.3238/arztebl.2016.0072.
  4. Zhang Y.Z., Li Y.Y. Inflammatory bowel disease: pathogenesis. World J Gastroenterol. 2014; 20 (1): 91–9. https://doi.org/10.3748/wjg.v20.i1.91.
  5. Wang M.H., Achkar J.P. Gene–environment interactions in inflammatory bowel disease pathogenesis. Curr Opin Gastroenterol. 2015; 31: 277–82.
  6. Gevers D., Kugathasan S., Denson L.A., Vázquez-Baeza Y., Van Treuren W., Ren B., Schwager E., Knights D., Song S.J., Yassour M., Morgan X.C., Kostic A.D., Luo C., González A., McDonald D., Haberman Y., Walters T., Baker S., Rosh J., Stephens M., Heyman M., Markowitz J., Baldassano R., Griffiths A., Sylvester F., Mack D., Kim S., Crandall W., Hyams J., Huttenhower C., Knight R., Xavier R.J. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn’s disease. Cell Host Microbe. 2014; 15 (3): 382–92. https://doi.org/10.1016/j.chom.2014.02.005.
  7. Ливзан М.А., Макейкина М.А. Прогностические факторы течения язвенного колита. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013; 8: 17–23.[Livzan M.A., Makeikina M.A. Prognostic factors of the course of ulcerative colitis. Experimental and clinical gastroenterology. 2013; 8: 17–23 (in Russian)]
  8. Liu T.C., Stappenbeck T.S. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Annu Rev Pathol. 2016; 11: 127–48. https://doi.org/10.1146/annurevpathol-012615-044152.
  9. Anderson C.A., Boucher G., Lees C.W., Franke A., D’Amato M., Taylor K.D., Lee J.C., Goyette P., Imielinski M., Latiano A., Lagacé C., Scott R., Amininejad L., Bumpstead S., Baidoo L., Baldassano R.N., Barclay M., Bayless T.M., Brand S., Büning C., … Rioux J.D. Meta-analysis identifies 29 additional ulcerative colitis risk loci, increasing the number of confirmed associations to 47. Nature genetics. 2011; 43 (3): 246–52. https://doi.org/10.1038/ng.764
  10. Younis N., Zarif R. & Mahfouz R. Inflammatory bowel disease: between genetics and microbiota. Mol. Biol. Rep. 2020; 47: 3053–63. https://doi.org/10.1007/s11033-020-05318-5
  11. Cooney R., Baker J., Brain O., Danis B., Pichulik T., Allan P. et al. NOD2 stimulation induces autophagy in dendritic cells influencing bacterial handling and antigen presentation. Nat Med. 2010; 16: 90–7. https://doi.org/10.1038/nm.2069
  12. Yamazaki K., Umeno J., Takahashi A., Hirano A., Johnson T.A, et al. A genome-wide association study identifies 2 susceptibility Loci for Crohn’s disease in a Japanese population. Gastroenterology. 2013; 144: 781–8.
  13. Hirano A., Yamazaki K., Umeno J., Ashikawa K., Aoki M. et al. Association study of 71 European Crohn’s disease susceptibility loci in a Japanese population. Inflamm Bowel Dis. 2013; 19: 526–33.
  14. Akdis M., Burgler S., Crameri R., Eiwegger T., Fujita H., Gomez E., Klunker S., Meyer N., O’Mahony L., Palomares O. et al. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-γ: receptors, functions, and roles in diseases. J. Allergy Clin Immunol. 2011; 127: 701–21.
  15. Nourian M., Chaleshi V., Pishkar L., Azimzadeh P., Baradaran Ghavami S., Balaii H., Alinaghi S., Shahrokh S., Asadzadeh Aghdaei H., Zali M.R. Evaluation of tumor necrosis factor (TNF)-α mRNA expression level and the rs1799964 polymorphism of the TNF-α gene in peripheral mononuclear cells of patients with inflammatory bowel diseases. Biomed Rep. 2017; 6 (6): 698–702. https://doi.org/10.3892/br.2017.908.
  16. Magyari L., Kovesdi E., Sarlos P., Javorhazy A., Sumegi K., Melegh B. Interleukin and interleukin receptor gene polymorphisms in inflammatory bowel diseases susceptibility. World J. Gastroenterol. 2014; 20: 3208–22.
  17. Gök İ., Uçar F., Ozgur O. Inflammatory cytokine gene polymorphism profiles in Turkish patients with ulcerative colitis. Med Glas (Zenica). 2015; 12 (1): 33–9. PMID: 25669334
  18. Guarda G., So A. Regulation of inflammasome activity. Immunology. 2010; 130: 329–36. https://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2010.03283.x.
  19. Ebrahimi Daryani N., Saghazadeh A., Moossavi S., Sadr M., Shahkarami S., Soltani S., Farhadi E., Rezaei N. Interleukin-4 and Interleukin-10 Gene Polymorphisms in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Immunol Invest. 2017; 46 (7): 714–29. https://doi.org/10.1080/08820139.2017.1360343.
  20. Neurath Markus Friedrich. Cytokines in inflammatory bowel disease. Nature Reviews Immunology. 2014; 14: 329–42.
  21. Ashton J.J., Latham K., Beattie R.M., Ennis S. Review article: the genetics of the human leucocyte antigen region in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2019; 50 (8): 885–900. https://doi.org/10.1111/apt.15485
  22. Zhang H.X., Li J.C., Xu G., Liu Z.J. Association between HLA-Cw polymorphism and inflammatory bowel disease. Zhonghua Neike Zazhi. 2011; 50: 856–8.
  23. Смолянинов А.Б, Жаров Е.В., Котелевская Е.А., Смирнова С.А., Масленикова И.И. Аллогенная трансплантация стволовых клеток и роль главного комплекса гистосовместимости (система HLA типирования: как устроена и работает)/АГ-инфо. 2009; 3: 3–8.[Smolyaninov A.B., Zharov E.V., Kotelevskaya E.A., Smirnova S.A., Maslenikova I.I. Allogeneic stem cell transplantation and the role of the main histocompatibility complex (HLA typing system: how it works and works)/AG-info. 2009; 3: 3–8 (in Russian)]
  24. Achkar J.P., Klei L., de Bakker P.I., Bellone G., Rebert N., Scott R., Lu Y., Regueiro M., Brzezinski A., Kamboh M.I., Fiocchi C., Devlin B., Trucco M., Ringquist S., Roeder K., & Duerr R.H. Amino acid position 11 of HLA-DRβ1 is a major determinant of chromosome 6p association with ulcerative colitis. Genes and immunity. 2012; 13 (3): 245–52. https://doi.org/10.1038/gene.2011.79
  25. Goyette P., Boucher G., Mallon D., Ellinghaus E., Jostins L., Huang H., Rioux J.D. High-density mapping of the MHC identifies a shared role for HLA-DRB1*01:03 in inflammatory bowel diseases and heterozygous advantage in ulcerative colitis. Nature genetics. 2015; 47 (2): 172–9. https://doi.org/10.1038/ng.3176
  26. Лазебник Л.Б., Князев О.В., Яковлева М.В., Лебедева Л.Л., Сагынбаева В.Э., Ручкина И.Н., Михайлова З.Ф., Астрелина Т.А., Пухликова Т.В., Грибанов И.И. Иммуногенетическая предрасположенность к хроническим неспецифическим воспалительным заболеваниям кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2012; 3: 20–34.[Lazebnik L.B., Knyazev O.V., Yakovleva M.V., Lebedeva L.L., Sagynbaeva V.E., Ruchkina I.N., Mikhailova Z.F., Astrelina T.A., Puhlikova T.V., Gribanov I.I. Immunogenetic predisposition to chronic non-specific inflammatory bowel diseases.Experimental and clinical gastroenterology. 2012; 3: 20–34 (in Russian)]
  27. Каторкин С.Е., Жестков А.В., Суворова Г.Н., Мякишева Ю.В., Лямин А.В., Андреев П.С., Давыдова О.Е., Круглов Е.Е. Комплексная характеристика клинических, патоморфологических и микробиологических особенностей язвенного колита. Военно-медицинский журнал. 2019; 340 (10): 68–71. [Katorkin S.E., ZHestkov A.V., Suvorova G.N., Myakisheva YU.V., Lyamin A.V., Andreev P.S., Davydova O.E., Kruglov E.E. Complex characteristics of clinical, pathomorphological and microbiological features of ulcerative colitis. Voenno-medicinskij zhurnal. 2019; 340 (10): 68–71 (in Russian)]
  28. Pumbwe L., Skilbeck C.A., Nakano V. et al. Bile salts enhance bacterial co-aggregation, bacterial-intestinal epithelial cell adhesion, biofilm formation and antimicrobial resistance of Bacteroides fragilis. Microb Pathog. 2007; 43: 78–87.
  29. Равин Н.В., Шестаков С.В. Геном прокариот. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2013; 17: 972–84.[Ravin N. V., Shestakov S. V. prokaryotic Genome. Vavilov journal of genetics and plant breeding. 2013; 17: 972–84 (in Russian)]
  30. Круглов Е.Е., Каторкин С.Е., Мякишева Ю.В., Борисенко Ю.Д., Буданов К.Е., Давыдова О.Е., Андреев П.С. Клинико-морфологические аспекты дифференциальной диагностики воспалительных заболеваний кишечника. Аспирантский вестник Поволжья. 2017; 5–6: 144–50.[Kruglov E.E., Katorkin S.E., Myakisheva Yu.V., Borisenko Yu.D., Budanov K.E., Davydova O.E., Andreev P.S. Clinical and morphological aspects of differential diagnosis of inflammatory bowel diseases. Aspirantskiy vestnik povolzhya. 2017; 5–6: 144–50 (in Russian)]
  31. Sidiq T., Yoshihama S., Downs I., Kobayashi K.S. Nod2: A Critical Regulator of Ileal Microbiota and Crohn’s Disease. Front Immunol. 2016; 7: 367. https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00367.
  32. Zhou Z., Zeng C., Guo C., Huang S., Huang C., Han Y. et al. A meta-analysis of P1371Q polymorphisms in DLG5 gene with reducedrisk of Crohn’sdisease in European. International J. of Clinical and Experimental Medicine. 2017; 10: 4107–18.
  33. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Халиф И.Л., Белоусова Е.А., Шифрин О.С., Абдулганиева Д.И., Абдулхаков Р.А., Алексеева О.П., Алексеенко С.А., Ачкасов С.И., Барановский А.Ю., Болихов К.В., Валуйских Е.Ю., Варданян А.В., Веселов А.В., Веселов В.В., Головенко А.О., Головенко О.В., Григорьев Е.Г., Губонина И.В., Жигалова Т.Н., Кашников В.Н., Кизова Е.А., Князев О.В., Костенко Н.В., Куляпин А.В., Морозова Н.А., Муравьев А.В., Низов А.А., Никитина Н.В., Николаева Н.Н., Никулина Н.В., Одинцова, А.Х., Осипенко М.Ф., Павленко В.В., Парфенов А.И., Полуэктова Е.А., Потапов А.С., Румянцев, В.Г., Светлова И.О., Ситкин С.И., Тимербулатов В.М., Ткачев А.В. , Ткаченко Е.В., Фролов С.А., Хубезов Д.А., Чашкова Е.Ю., Шапина М.В., Щукина О.Б., Яковлев А.А. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению болезни Крона. Колопроктология. 2017; 2 (60): 7–29.[Ivashkin V.T., Shelygin Yu.A., Khalif I.L., Belousova E.A., Shifrin O.S., Abdulganieva D.I., Abdulkhakov R.A., Alekseeva O.P., Alekseenko S.A., Achkasov S.I., Baranovsky A.Yu., Bolikhov K.V., Valuiskikh E.Yu., Vardanyan A.V., Veselov A.V., Veselov V.V., Golovenko A.O., Golovenko O.V., Grigoriev E.G., Gubonina I.V., Zhigalova T.N., Kashnikov V.N., Kizova E.A., Knyazev O.V., Kostenko N.V., Kulyapin A.V., Morozova N.A., Muraviev A.V., Nizov A.A., Nikitina N.V., Nikolaeva N.N., Nikulina N.V., Odintsovo A.H., Osipenko M.F., Pavlenko V.V., Parfenov A.I., Poluektova E.A., Potapov A.S., Rumyantsev V.G., Svetlova I.O., Sitkin S.I., Timerbulatov V.M., Tkachev A.V., Tkachenko E.V., Frolov S.A., Khubezov D.A., Chashkova E.Yu., Shapina M.V., Shchukina O.B., Yakovlev A.A. Clinical recommendations of the Russian Gastroenterological Association and the Association of Coloproctologists of Russia on the diagnosis and treatment of Crohn’s disease. Coloproctology. 2017; 2 (60): 7–29 (in Russian)]
  34. Маркова А.А., Кашкина Е.И. Анализ лабораторных показателей у больных неспецифическим язвенным колитом. Bulletin of Medical Internet Conferences. 2014. 1000 ID: 2014-08-8-A-4084[Markova A.A., Kashkina E.I. Analysis of laboratory parameters in patients with non-specific ulcerative colitis. Bulletin of medical Internet conferences. 2014. 1000 ID: 2014-08-8-A-4084(in Russian)]
  35. Filmann N., Rey J., Schneeweiss S., Ardizzone S., Bager P., Bergamaschi G., Koutroubakis I., Lindgren S., Morena Fde L., Moum B., Vavricka S.R., Schröder O., Herrmann E., Blumenstein I. Prevalence of anemia in inflammatory bowel diseases in european countries: a systematic review and individual patient data meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2014; 20 (5): 936–45. https://doi.org/10.1097/01.MIB.0000442728.74340.fd.
  36. Mosli M.H., Zou G., Garg S.K., Feagan S.G., MacDonald J.K., Chande N., Sandborn W.J., Feagan B.G. C-Reactive Protein, Fecal Calprotectin, and Stool Lactoferrin for Detection of Endoscopic Activity in Symptomatic Inflammatory Bowel Disease Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am. J. Gastroenterol. 2015; 110 (6): 802–19; quiz 820. https://doi.org/10.1038/ajg.2015.120.
  37. Cioffi M., de Rosa A., Serao R., Picone I., Vietri M.T. Laboratorymarkers in ulcerative colitis: current insights and future advances.World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2015; 6 (1): 13–22.
  38. Zha A., Wang Y., Zha R. Meta analysis of the changes of blood coagulation in patients with active ulcerative colitis. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi. 2015; 31 (11): 1528–32.
  39. Strober W., Fuss I.J. Pro-Inflammatory Cytokines in the Pathogenesis of IBD, Gastroenterology. 2011; 140 (6): 1756–67.
  40. Roberts-Thomson I.C., Fon J., Uylaki W., Cummins A.G., Barry S. Cells, cytokines and inflammatory bowel disease: a clinical perspective. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2011; 5: 703–16.
  41. Никитин А.В., Васильева Л.В., Матюхин А.А. Неинвазивные маркеры активности воспалительных заболеваний кишечника. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016; 26 (6): 106–11.[Nikitin A.V., Vasileva L.V., Matyukhin A.A. Noninvasive markers of inflammatory bowel disease activity. Russian journal of gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016; 26 (6): 106–11 (in Russian)]
  42. Емельянова В.А., Демидов А.А., Костенко Н.В., Чернышева Е.Н. Воспалительные заболевания кишечника: роль цитохимической активности внутриклеточных ферментов нейтрофилов и моноцитов периферической крови в диагностике. Кубанский научный медицинский вестник. 2017; 24 (3): 137–41. https://doi.org/10.25207 /1608-6228-2017-24-3-137-141[Emelyanova V.A., Demidov A.A., Kostenko N.V., Chernysheva E.N. Inflammatory bowel diseases: the role of cytochemical activity of intracellular enzymes of neutrophils and peripheral blood monocytes in diagnostics. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik. 2017; 24 (3): 137–41. https://doi.org/10.25207 /1608-6228-2017-24-3-137-141(in Russian)].
  43. Prideaux L., de Cruz P., Ng S.C., Kamm M.A. Serological antibodies in inflammatory bowel disease: a systematic review.Inflammatory Bowel Diseases. 2012; 18 (7): 1340–55.
  44. Zhou G., Song Y., Yang W., Guo Y., Fang L., Chen Y., Liu Z. ASCA, ANCA, ALCA and Many More: Are They Useful in the Diagnosis of Inflammatory Bowel Disease Dig Dis. 2016; 34: 90–7. https://doi.org/10.1159/000442934
  45. Сагынбаева В.Э., Лазебник Л.Б. Антитела к Saccharomyces cerevisiae как предиктор осложненного течения болезни Крона. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2013; 3: 48–52.[Sagynbayeva V.E., Lazebnik L.B. Antibodies to Saccharomyces cerevisiae as a predictor of complicated Crohn’s disease. Eksperimentalnaya I klinicheskaya gastroenterologiya. 2013; 3: 48–52 (in Russian)]
  46. Mokhtarifar A., Ganji A., Sadrneshin M. et al. Diagnostic Value of ASCA and Atypical p-ANCA in Differential Diagnosis of Inflammatory Bowel Disease. Middle East J. Dig Dis. 2013; 5 (2): 93–7.
  47. Abu-Freha N., Badarna W., Sigal-Batikoff I., Abu Tailakh M., Etzion O., Elkrinawi J., Segal A., Mushkalo A., Fich A. ASCA and ANCA among Bedouin Arabs with inflammatory bowel disease, the frequency and phenotype correlation. BMC Gastroenterol. 2018; 18 (1): 153. https://doi.org/10.1186/s12876-018-0884-x
  48. Bernstein C.N., El-Gabalawy H., Sargent M., Landers C., Rawsthorne P., Elias B., Targan S.R. Assessing inflammatory bowel disease-associated antibodies in Caucasian and First Nations cohorts. Can J. Gastroenterol. 2011; 25 (5): 269–73. https://doi.org/10.1155/2011/712350
  49. Saadah O., Al-Mughales J. Serological markers of inflammatory bowel disease in children from the Western region of Saudi Arabia.Arab J. Gastroenterol. 2013; 14: 78–82. https://doi.org/10.1016/j.ajg.2013.05.004
  50. Van Schaik F.D., Oldenburg B., Hart A.R., Siersema P.D., Lindgren S., Grip O., Teucher B., Kaaks R., Bergmann M.M., Boeing H., Carbonnel F., Jantchou P., Boutron-Ruault M.C., Tjønneland A., Olsen A., Crowe F.L, Peeters P.H., van Oijen M.G., Bueno-de-Mesquita H.B. Serological markers predict inflammatory bowel disease years before the diagnosis. Gut. 2013; 62 (5): 683–8. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-302717