ЭКСПРЕССИЯ ФАКТОРОВ, АКТИВИРУЕМЫХ ГИПОКСИЕЙ, РОСТОВОГО ФАКТОРА VEGF, РЕЦЕПТОРА VEGFR2 И КАРБОАНГИДРАЗЫ IX В ТКАНИ ПАПИЛЛЯРНОГО РАКА ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И МЕТАСТАЗАХ ОПУХОЛИ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2020-06-09

Л.В. Спирина(1, 2), К.С. Малышева(2), С.Ю. Чижевская(1, 2), И.В. Кондакова(1), И.В. Ковалева(2) 1-НИИ онкологии, ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», Российская Федерация, 634009, Томск, пер. Кооперативный, 5; 2-ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 634050, Томск, Московский тракт, 2 E-mail: spirinalvl@mail.ru

Введение. Молекулярные механизмы развития опухолевой патологии щитовидной железы (ЩЖ) связаны с активацией ангиогенеза и развитием гипоксии, что способствует пролиферации, инвазии и прогрессированию заболевания. Однако до сих пор неизвестны биологические особенности развития заболевания, связанные с вовлечением регионарных лимфатических узлов (ЛУ). Цель исследования. Изучение экспрессии транскрипционных факторов HIF-1, HIF-2, VHL, ростовых факторов VEGF, CAIX, рецептора VEGFR2 в ткани доброкачественных и злокачественных опухолей ЩЖ, а также в ткани метастазов. Материал и методы. В исследование были включены 40 пациентов с патологией ЩЖ, получавших лечение в отделении опухолей головы и шеи Томского НИИ онкологии Томского НИМЦ. Стадия T1-2N0-2M0 наблюдалась у 18 пациентов, T3-4N0-2M0 – у 22 больных. Регионарные метастазы были диагностированы у 19 пациентов, группа без регионарных метастазов включала 21 больного. Уровень экспрессии генов транскрипционных факторов HIF-1, HIF-2, VHL, ростовых факторов VEGF, CAIX, рецептора VEGFR2 оценивали при помощи количественной обратной транскриптазной ПЦР в режиме реального времени (RT-qPCR). Результаты. В работе выявлено повышение уровня HIF-1, HIF-2 в ткани злокачественной опухоли ЩЖ по сравнению с пациентами с доброкачественными опухолями. Экспрессия молекулярных маркеров в ткани папиллярного рака ЩЖ (РЩЖ) не была связана с клинико-морфологическими параметрами заболевания. В ткани метастазов ЩЖ отмечено снижение уровня мРНК VHLиVEGF по сравнению с первичной опухолью. У пациентов с папиллярным РЩЖ с повышенным уровнем мРНК VHL (>1) экспрессия HIF-1, HIF-2 и VEGF, CAIX выше по сравнению с больными с пониженным уровнем VHL (
Ключевые слова: 
папиллярный рак щитовидной железы, HIF-2, VHL, CAIX, метастазы

Список литературы: 
  1. Klaus A., Fathi O., Tatjana T.W., Bruno N., Oskar K. Expression of Hypoxia-Associated Protein HIF-1α in Follicular Thyroid Cancer is Associated with Distant Metastasis. PatholOncol Res. 2018; 24 (2): 289–96. https://doi.org/10.1007/s12253-017-0232-4.
  2. Xing M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nat Rev Cancer. 2013; 13 (3): 184–99. https://doi.org/10.1038/nrc3431.
  3. BurrowsN., Babur M., Resch J., Williams K.J., Brabant G. Hypoxia-inducible factor in thyroid carcinoma. J. Thyroid Res. 2011; 2011: 762905. https://doi.org/10.4061/2011/762905.
  4. Gimm O., Castellone M.D., Hoang-Vu C., Kebebew E. Biomarkers in thyroid tumor research: new diagnostic tools and potential targets of molecular-based therapy. J. Thyroid Res. 2011; 2011: 631593. https://doi.org/10.4061/2011/631593.
  5. Du Y., Zhu J., Chu B.F., Yang Y.P., Zhang S.L. MiR-548c-3p suppressed the progression of papillary thyroid carcinoma via inhibition of the HIF1α-mediated VEGF signaling pathway. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019; 23 (15): 6570–8. https://doi.org/10.26355/eurrev_201908_18543.
  6. Lodewijk L., van Diest P., van der Groep P., TerHoeve N., Schepers A., Morreau J., Bonenkamp J., van Engen-van Grunsven A., Kruijff S., van Hemel B., Links T., Nieveen van Dijkum E., van Eeden S., Valk G., BorelRinkes I., Vriens M. Expression of HIF-1α in medullary thyroid cancer identifies a subgroup with poor prognosis. Oncotarget. 2017; 8 (17): 28650–9. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15622.
  7. Stanojevic B., Saenko V., Todorovic L., Petrovic N., Nikolic D., Zivaljevic V., Paunovic I., Nakashima M., Yamashita S., Dzodic R. Low VHL mRNA expression is associated with more aggressive tumor features of papillary thyroid carcinoma. PLoS One. 2014; 9 (12): e114511. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0114511.
  8. Todorović L., Stanojević B., Mandušić V., Petrović N., Živaljević V., Paunović I., Diklić A., Saenko V., Yamashita S. Expression of VHL tumor suppressor mRNA and miR-92a in papillary thyroid carcinoma and their correlation with clinical and pathological parameters. Med Oncol. 2018; 35 (2): 17. https://doi.org/10.1007/s12032-017-1066-3.
  9. Spirina L.V., Chizhevskaya S.Y., Kondakova I.V. Expression of transcription and growth factors and the AKT/m-TOR signaling pathway components in papillary thyroid cancer. Problems of Endocrinology. 2018; 64 (4): 208–15. https://doi.org/10.14341/probl9310
  10. Albadari N., Deng S., Li W. The transcriptional factors HIF-1 and HIF-2 and their novel inhibitors in cancer therapy. Expert Opin Drug Discov. 2019; 14 (7): 667–82. https://doi.org/10.1080/17460441.2019.1613370.
  11. Spirina L.V., Usynin E.A., Yurmazov Z.A., Slonimskaya E.M., Kondakova I.V. Effect of Targeted Therapy With Pazopanib on Expression Levels of Transcription, Growth Factors and Components of AKT/m-TOR Signaling Pathway in Patients with Renal Cell Carcinoma. Asian Pac J. Cancer Prev. 2017; 18 (11): 2977–83.
  12. Takacova M., Bullova P., Simko V., Skvarkova L., Poturnajova M., Feketeova L., Babal P., Kivela A.J., Kuopio T., Kopacek J., Pastorek J., Parkkila S., Pastorekova S. Expression pattern of carbonic anhydrase IX in Medullary thyroid carcinoma supports a role for RET-mediated activation of the HIF pathway. Am. J. Pathol. 2014; 184 (4): 953–65. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2014.01.002.
  13. Vela-Gaxha Z., Shahini L., Manxhuka-Kerliu S. The Prognostic Role of Vascular Endothelial Growth Factor-A Expression in Thyroid Carcinomas. Folia Med (Plovdiv). 2019; 61 (1): 61–8. https://doi.org/10.2478/folmed-2018-0059.
  14. Gawin M., Kurczyk A., Stobiecka E., Frątczak K,, Polańska J,, Pietrowska M,, Widłak P,. Molecular Heterogeneity of Papillary Thyroid Cancer: Comparison of Primary Tumors and Synchronous Metastases in Regional Lymph Nodes by Mass Spectrometry Imaging. Endocr Pathol. 2019; 30: 250–61 https://doi.org/10.1007/s12022-019-09593-2
  15. Baldini E., Tuccilli C., Arlot-Bonnemains Y., Chesnel F., Sorrenti S., De Vito C., Catania A., D’Armiento E., Antonelli A., Fallahi P., Watutantrige-Fernando S., Tartaglia F., Barollo S., Mian C., Bononi M., Arceri S., Mascagni D., Vergine M., Pironi D., Monti M., Filippini A., Ulisse S. Deregulated expression of VHL mRNA variants in papillary thyroid cancer. Mol Cell Endocrinol. 2017; 443: 121–7. https://doi.org/10.1016/j.mce.2017.01.019.