NMDA-РЕЦЕПТОРЫ, АНТИТЕЛА К НИМ И ИХ РОЛЬ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПСИХИЧЕСКИХ И НЕЙРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2021-01-01

О.В. Павлова(1), К.А. Павлов(1), А.А. Мурашко(2), О.И. Гурина(1), А.Б. Шмуклер(2) 1-ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» Минздрава Российской Федерации, Российская Федерация, 119034, Москва, Кропоткинский пер., д. 23; 2-Московский НИИ психиатрии – филиал ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» МЗ РФ, Российская Федерация, 119034, Москва, Потешная ул., д. 3 E-mail: uovnew@mail.ru

Об этиологии нервно-психических расстройств известно очень мало. Одним из основных патологических процессов, протекающих при различных видах острых и хронических заболеваний ЦНС, является глутамат-опосредованная эксайтотоксичность. Глутамат – это основной возбуждающий нейротрансмиттер в ЦНС. В последние годы стало ясно, что не только избыток глутамата может вызвать массивное повреждение головного мозга. В сыворотке крови и ликворе пациентов с различными психическими и нейровоспалительными заболеваниями были обнаружены несколько типов антиглутамат-рецепторных антител, которые, несомненно, могут также приводить к гибели нейронов и нарушениям их функций, индуцируя различные патологические процессы в ЦНС. Обнаружение аутоантител, связывающихся с NMDA-рецепторами и вызывающих неврологические и психиатрические симптомы, привело к возникновению гипотезы о том, что в основе некоторых случаев психических расстройств могут лежать аутоиммунные процессы. В данном обзоре подробно рассматриваются патологические механизмы действия антител против NMDAR на примере анти-NMDAR энцефалита. Анти-NMDAR энцефалит – это синаптическое аутоиммунное заболевание, при котором IgG аутоантитела распознают NR1-субъединицу NMDA-рецепторов и запускают патологические процессы, проявляющиеся, в том числе психическими нарушениями. Исследования других психических и нейровоспалительных заболеваний также показывают наличие анти-NMDAR антител у части пациентов. Но роль антител к NMDA рецепторам в развитии психотической симптоматики остается не в полной мере понятной и требует дальнейшего изучения. Исследования в этом направлении представляются чрезвычайно перспективными, открывая новые возможности для понимания патогенеза этой группы заболеваний и разработки новых диагностических и терапевтических подходов при оказании помощи данной категории пациентов
Для цитирования: 
Павлова О.В., Павлов К.А., Мурашко А.А., Гурина О.И., Шмуклер А.Б. NMDA-РЕЦЕПТОРЫ, АНТИТЕЛА К НИМ И ИХ РОЛЬ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ПСИХИЧЕСКИХ И НЕЙРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ. Молекулярная медицина, 2021; (1): -https://doi.org/10.29296/24999490-2021-01-01

Список литературы: 
  1. Fessel W.J. Autoimmunity and mental illness. A preliminary report. 1962. Arch. Gen. Psychiatry 6, 320–3.
  2. Coyle J.T., 2012. NMDA receptor and schizophrenia: a brief history. Schizophr. Bull. 38, 920–6. DOI: 10.1093/schbul/sbs076.
  3. Morozova A., Zorkina Y., Pavlov K., Pavlova O., Storozheva Z., Zubkov E., Zakharova N., Karpenko O., Reznik A., C hekhonin V., Kostyuk G. Association of rs4680 COMT, rs6280 DRD3, and rs7322347 5HT2A With Clinical Features of Youth-Onset Schizophrenia. Front Psychiatry. 2019; 10: 830. DOI: 10.3389/fpsyt.2019.00830.
  4. Vitaliani R., Mason W., Ances B., Zwerdling T., Jiang Z, Dalmau J. Paraneoplastic encephalitis, psychiatric symptoms, and hypoventilation in ovarian teratoma. Ann Neurol. 2005; 58: 594–604.
  5. Dalmau J., Tüzün E., Wu HY, Masjuan J, Rossi JE, Voloschin A, Baehring JM, Shimazaki H, Koide R, King D, Mason W, Sansing LH, Dichter MA, Rosenfeld MR, Lynch DR. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma. Ann Neurol. 2007; 61 (1): 25–36.
  6. Kayser M.S., Dalmau J. Anti-NMDA receptor encephalitis, autoimmunity, and psychosis. Schizophrenia Research 176. 2016; 36–40. DOI: 10.1016/j.schres.2014.10.007.
  7. Meldrum B.S. Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology. J. Nutr. 2000; 130 (4S Suppl): 1007-15. DOI: 10.1093/jn/130.4.1007S.
  8. Platt S.R. The role of glutamate in central nervous system health and disease--a review. Vet J. 2007; 173 (2): 278–86. Epub 2005 Dec 22.
  9. Balazs R. Trophic effect of glutamate. Curr. Top. Med. Chem. 2006; 6: 961–8. DOI: 10.2174/156802606777323700
  10. Давыдова О.Н., Болдырев А.А. Глутаматные рецепторы в клетках нервной и иммунной систем. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2007; 1 (7). [Davydova O.N., Boldyrev A.A. Glutamate receptors in cells of the nervous and immune systems. Annals of clinical and experimental neurology. 2007; 1 (7) (in Russian)]
  11. Okubo Y., Iino M. Visualization of glutamate as a volume transmitter. J. Physiol. 2011; 589 (Pt 3): 481–8. DOI: 10.1113/jphysiol.2010.199539. Epub 2010 Nov 29.
  12. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.F. The glutamate receptor ion channels. Pharmacol. Rev. 1999; 51: 7–61.
  13. Rosenmund C., Stern-Bach Y., Stevens C.F. The tetrameric structure of a glutamate receptor channel. Science. 1998; 280 (5369): 1596–9.
  14. Das S., Sasaki Y.F., Rothe T., Premkumar L.S., Takasu M., Crandall J.E., Dikkes P., Conner D.A., Rayudu P.V., Cheung W., Chen H.S., Lipton S.A., Nakanishi N. Increased NMDA current and spine density in mice lacking the NMDA receptor subunit NR3A. Nature. 1998; 393 (6683): 377–81.
  15. Kew J.N., Kemp J.A. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology. Psychopharmacology (Berl). 2005; 179 (1): 4–29.
  16. Levite M. Glutamate receptor antibodies in neurological diseases: anti-AMPA-GluR3 antibodies, anti-NMDA-NR1 antibodies, anti-NMDA-NR2A/B antibodies, anti-mGluR1 antibodies or anti-mGluR5 antibodies are present in subpopulations of patients with either: epilepsy, encephalitis, cerebellar ataxia, systemic lupus erythematosus (SLE) and neuropsychiatric SLE, Sjogren’s syndrome, schizophrenia, mania or stroke. These autoimmune anti-glutamate receptor antibodies can bind neurons in few brain regions, activate glutamate receptors, decrease glutamate receptor’s expression, impair glutamate-induced signaling and function, activate blood brain barrier endothelial cells, kill neurons, damage the brain, induce behavioral/psychiatric/cognitive abnormalities and ataxia in animal models, and can be removed or silenced in some patients by immunotherapy. J. Neural Transm (Vienna). 2014; 121 (8): 1029–75. DOI: 10.1007/s00702-014-1193-3.
  17. Maragos W.F., Penney J.B., Young A.B. Anatomic correlation of NMDA and 3H-TCP-labeled receptors in rat brain. J. Neurosci. 1988; 8 (2): 493–501.
  18. Monaghan D.T., Cotman C.W. Distribution of N-methyl-D-aspartate-sensitive L-[3H]glutamate-binding sites in rat brain. J. Neurosci. 1985; 5 (11): 2909–19.
  19. McGinnity C.J., Koepp M.J., Hammers A., Riaño Barros D.A., Pressler R.M., Luthra S., Jones P.A., Trigg W., Micallef C., Symms M.R., Brooks D.J., Duncan J.S. NMDA receptor binding in focal epilepsies. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015; 86 (10): 1150–7. DOI: 10.1136/jnnp-2014-309897.
  20. Wang R., Reddy P.H. Role of Glutamate and NMDA Receptors in Alzheimer’s Disease. J. Alzheimers Dis. 2017; 57 (4): 1041–8. DOI: 10.3233/JAD-160763.
  21. Balu D.T. The NMDA Receptor and Schizophrenia: From Pathophysiology to Treatment. Adv Pharmacol. 2016; 76: 351–82. DOI: 10.1016/bs.apha.2016.01.006.
  22. Labrie V., Roder J.C. The involvement of the NMDA receptor D-serine/glycine site in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 34 (3): 351–72. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2009.08.002.
  23. Grant S.G. Synapse signalling complexes and networks: machines underlying cognition. Bioessays 2003; 25: 1229–35.
  24. Khodorov B. Glutamate-induced deregulation of calcium homeostasis and mitochondrial dysfunction in mammalian central neurones. Prog. Biophys. Mol. Biol. 2004; 86: 279–351.
  25. Leopold A.V., Chernov K.G., Shemetov A.A., Verkhusha V.V. Neurotrophin receptor tyrosine kinases regulated with near-infrared light. Nat Commun. 2019; 10 (1): 1129. DOI: 10.1038/s41467-019-08988-3.
  26. Danysz W., Parsons C.G. Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors: physiological significance and possible therapeutic applications. Pharmacol. Rev. 1998; 50: 597–664.
  27. Carroll R.C., Zukin R.S. NMDA-receptor trafficking and targeting: implications for synaptic transmission and plasticity. Trends. Neurosci. 2002; 25: 571–7.
  28. Kayser M.S., Dalmau J., Anti-NMDA Receptor Encephalitis in Psychiatry. Curr Psychiatry Rev. 2011;7 (3): 189–93.
  29. Dalmau J., Armangué T., Planagumà J., Radosevic M., Mannara F., Leypoldt F., Geis C., Lancaster E., Titulaer M.J., Rosenfeld M.R., Graus F. An update on anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists: mechanisms and models. Lancet Neurol. 2019; 18 (11): 1045–57. DOI: 10.1016/S1474-4422(19)30244-3.
  30. Al-Diwani A., Handel A., Townsend L., Pollak T., Leite M.I., Harrison P.J., Lennox B.R., Okai D., Manohar S.G., Irani S.R. The psychopathology of NMDAR-antibody encephalitis in adults: a systematic review and phenotypic analysis of individual patient data. Lancet Psychiatry. 2019; 6 (3): 235–46. DOI: 10.1016/S2215-0366(19)30001-X.
  31. Kayser M.S., Titulaer M.J., Gresa-Arribas N., Dalmau J. Frequency and characteristics of isolated psychiatric episodes in anti–N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis. JAMA Neurol. 2013; 70 (9): 1133–9.
  32. Sarkis R.A., Coffey M.J., Cooper J.J., Hassan I., Lennox B. Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis: A Review of Psychiatric Phenotypes and Management Considerations: A Report of the American Neuropsychiatric Association Committee on Research. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2019; 31 (2): 137–42. DOI: 10.1176/appi.neuropsych.18010005.
  33. Lejuste F., Thomas L., Picard G., Desestret V., Ducray F., Rogemond V., Psimaras D., Antoine J.C., Delattre J.Y., Groc L., Leboyer M., Honnorat J. Neuroleptic intolerance in patients with anti-NMDAR encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016; 3 (5): e280. DOI: 10.1212/NXI.0000000000000280.
  34. Warren N., Siskind D., O’Gorman C. Refining the psychiatric syndrome of anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis. Acta Psychiatr Scand. 2018; 138 (5): 401–8. DOI: 10.1111/acps.12941.
  35. Staley E.M., Jamy R., Phan A.Q., Figge D.A., Pham H.P. N-Methyl-d-aspartate Receptor Antibody Encephalitis: A Concise Review of the Disorder, Diagnosis, and Management. ACS Chem Neurosci. 2019; 10 (1): 132–42. DOI: 10.1021/acschemneuro.8b00304.
  36. Varley J.A., Webb A.J.S., Balint B., Fung V.S.C., Sethi K.D., Tijssen M.A.J., Lynch T., Mohammad S.S., Britton F., Evans M., Hacohen Y., Lin J.P., Nardocci N., Granata T., Dale R.C., Lim M.J., Bhatia K.P., Lang A.E., Irani S.R. The Movement disorder associated with NMDAR antibody-encephalitis is complex and characteristic: an expert video-rating study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019; 90 (6): 724–6. DOI: 10.1136/jnnp-2018-318584.
  37. Graus F., Titulaer M.J., Balu R., Benseler S., Bien C.G., Cellucci T., Cortese I., Dale R.C., Gelfand J.M., Geschwind M., Glaser C.A., Honnorat J., Höftberger R., Iizuka T., Irani S.R., Lancaster E., Leypoldt F., Prüss H., Rae-Grant A., Reindl M., Rosenfeld M.R., Rostásy K., Saiz A., Venkatesan A., Vincent A., Wandinger K.P., Waters P., Dalmau J. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016; 15 (4): 391–404. DOI: 10.1016/S1474-4422(15)00401-9.
  38. Hughes E.G., Peng X., Gleichman A.J., Lai M., Zhou L., Tsou R., Parsons T.D., Lynch D.R., Dalmau J., Balice-Gordon R.J. Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis. J. Neurosci. 2010; 30 (17): 5866–75. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0167-10.
  39. Gresa-Arribas N., Titulaer M.J., Torrents A., Aguilar E., McCracken L., Leypoldt F., Gleichman A.J., Balice-Gordon R., Rosenfeld M.R., Lynch D., Graus F., Dalmau J. Antibody titres at diagnosis and during follow-up of anti-NMDA receptor encephalitis: a retrospective study. Lancet Neurol. 2014; 13 (2): 167–77. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70282-5.
  40. Moscato E.H., Peng X., Jain A., Parsons T.D., Dalmau J., Balice-Gordon R.J. Acute mechanisms underlying antibody effects in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis. Ann Neurol. 2014; 76 (1): 108–19. DOI: 10.1002/ana.24195.
  41. 41. Mikasova L., De Rossi P., Bouchet D., Georges F., Rogemond V., Didelot A., Meissirel C., Honnorat J., Groc L. Disrupted surface cross-talk between NMDA and Ephrin-B2 receptors in anti-NMDA encephalitis. Brain. 2012; 135 (Pt 5): 1606–21. DOI: 10.1093/brain/aws092.
  42. Manto M., Dalmau J., Didelot A., Rogemond V., Honnorat J. In vivo effects of antibodies from patients with anti-NMDA receptor encephalitis: further evidence of synaptic glutamatergic dysfunction. Orphanet J. Rare Dis. 2010; 5: 31. DOI: 10.1186/1750-1172-5-31.
  43. Lau A., Tymianski M. Glutamate receptors, neurotoxicity and neurodegeneration. Pflugers Arch. 2010; 460 (2): 525–42. DOI: 10.1007/s00424-010-0809-1.
  44. Norris C.M., Blalock E.M., Thibault O., Brewer L.D., Clodfelter G.V., Porter N.M., Landfield P.W. Electrophysiological mechanisms of delayed excitotoxicity: positive feedback loop between NMDA receptor current and depolarization-mediated glutamate release. J. Neurophysiol. 2006; 96 (5): 2488–500. Epub 2006 Aug 16.
  45. Joseph C. Masdeu, Ana González-Pinto, Carlos Matute, Sonia Ruiz De Azúa, A. Palomino, Jose De Leon, Karen F. Berman, Josep Dalmau. Serum IgG Antibodies Against the NR1 Subunit of the NMDA Receptor Not Detected in Schizophrenia. Am J. Psychiatry. 2012; 169 (10): 1120–1. DOI: 10.1176/appi.ajp.2012.12050646.
  46. Rhoads J., Guirgis H., McKnight C., Duchemin A.M. Lack of anti-NMDA Receptor Autoantibodies in the Serum of Subjects With Schizophrenia. Schizophr Res. 2011; 129 (2–3): 213–4. DOI: 10.1016/j.schres.2010.12.018. Epub 2011 Feb 1.
  47. Michael S. Zandi, Sarosh R. Irani, Bethan Lang, Patrick Waters, Peter B. Jones, Peter McKenna, Alasdair J. Coles, Angela Vincent, Belinda R. Lennox. Disease-relevant Autoantibodies in First Episode Schizophrenia. J. Neurol. 2011; 258 (4): 686–8. DOI: 10.1007/s00415-010-5788-9. Epub 2010 Oct 26.
  48. Ko Tsutsui, Takashi Kanbayashi, Keiko Tanaka, Shuken Boku, Wakako Ito, Jun Tokunaga, Akane Mori, Yasuo Hishikawa, Tetsuo Shimizu, Seiji Nishino. Anti-NMDA-receptor Antibody Detected in Encephalitis, Schizophrenia, and Narcolepsy With Psychotic Features. BMC Psychiatry. 2012; 12: 37. DOI: 10.1186/1471-244X-12-37
  49. Johann Steiner , Martin Walter, Wenzel Glanz, Zoltán Sarnyai, Hans-Gert Bernstein, Stefan Vielhaber, Andrea Kästner, Martin Skalej, Wolfgang Jordan, Kolja Schiltz, Christine Klingbeil, Klaus-Peter Wandinger, Bernhard Bogerts, Winfried Stoecker. Increased Prevalence of Diverse N-methyl-D-aspartate Glutamate Receptor Antibodies in Patients With an Initial Diagnosis of Schizophrenia: Specific Relevance of IgG NR1a Antibodies for Distinction From N-methyl-D-aspartate Glutamate Receptor Encephalitis. JAMA Psychiatry. 2013; 70 (3): 271–8. DOI: 10.1001/2013.jamapsychiatry.86.
  50. 50. Faith Dickerson , Cassie Stallings, Crystal Vaughan, Andrea Origoni, Sunil Khushalani, Robert Yolken. Antibodies to the Glutamate Receptor in Mania. Bipolar Disord. 2012; 14 (5): 547–53. DOI: 10.1111/j.1399-5618.2012.01028.x. Epub 2012 Jun 6.