ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЛОКАТОРА α1А-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА ПРИ ЭЛИМИНАЦИИ СРЕДНИХ КОНКРЕМЕНТОВ ИЗ МОЧЕТОЧНИКА: РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ, СВЯЗАННЫХ С G-БЕЛКОМ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2022-05-05

Э.Ф. Баринов, Ю.Ю. Малинин, Х.В. Григорян
ГОО ВПО «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького»,
ДНР, 283003, Донецк, пр. Ильича 16

Цель исследования – анализ зависимости эффективности назначения блокатора α1А-адренорецептора от внутриклеточной сигнализации рецепторов, сопряженных с G-белками (G-protein-coupled receptors, GPCRs) при элиминации из мочеточника конкрементов средних размеров. Материал и методы. Исследование носило проспективный характер и включало 30 пациентов с эффективной (1-я группа) и неэффективной (2-я группа) элиминацией конкрементов размерами 11–13 мм при стандартной литокинетической терапии (ЛКТ), включающей блокатор α1А-адренорецецептора (α1А-АБ). Анализ функциональной активности рецепторов, участвующих в регуляции перистальтики мочеточника, выполнили in vitro на суспензии тромбоцитов. Использовали агонисты АТФ, АДФ, аденозин, эпинефрин, ангиотензин-2 (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Германия). Оценку агрегации тромбоцитов проводили турбидиметрическим методом на анализаторе ChronoLog (США). Результаты. До начала ЛКТ выявлена реактивность рецепторов, сигнальные пути которых могут модулировать нарушение траффика конкрементов средних размеров в мочеточнике. Через 7–9 сут ЛКТ элиминация конкрементов происходила на фоне нормореактивности пуриновых Р2Х1-рецептора и Р2Y-рецепторов, гиперреактивности α2-адренорецептора и А2А-рецептора и десенситизации АТ1-рецептора и ТХА2-рецептора. При неэффективной элиминации через 7–9 сут ЛКТ имела место гиперреактивность рецепторов, сопряженных с Gi–белком (α2-адренорецептор), Gq-белком (Р2Y-рецепторы, АТ1-рецептор и ТхА2-рецептор), а также рецептора, являющегося лиганд-зависимым Са2+-каналом (Р2Х1-рецептор). Чрезмерная стимуляция системы рецепторов, связанных с Gq-белком, может нивелировать эффект введения блокатора α1А-адренорецептора, поскольку воспроизводятся «перекрестные помехи» внутриклеточной сигнализации, следствием чего является сохранение избыточного уровня внутриклеточного Са2+. Гипореактивность А2А-рецептора исключала возможность достижения необходимого уровня релаксации гладкой мышечной ткани в стенке мочеточника. Заключение. Анализ in vitro внутриклеточной сигнализации, регулирующей поступление ионов Са2+ в клетку при активации системы GPCR и удаление избытка Са2+ (аденозинергическая система), позволяет уточнить механизмы, поддерживающие баланс процессов релаксации и сокращения ГМК при траффике конкрементов.
Ключевые слова: 
нефролитиаз, литокинетическая терапия, траффик средних конкрементов, рецепторы, связанные с G-белком (система GPCR), внутриклеточные сигнальные пути
Для цитирования: 
Баринов Э.Ф., Малинин Ю.Ю., Григорян Х.В. ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЛОКАТОРА α1А-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА ПРИ ЭЛИМИНАЦИИ СРЕДНИХ КОНКРЕМЕНТОВ ИЗ МОЧЕТОЧНИКА: РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ, СВЯЗАННЫХ С G-БЕЛКОМ. Молекулярная медицина, 2022; (5): 34-41https://doi.org/10.29296/24999490-2022-05-05
Список литературы: 
  1. Fry C.H., McCloskey K.D. Purinergic signalling in the urinary bladder – When function becomes dysfunction. Auton Neurosci. 2021; 235: 102852. DOI: 10.1016/j.autneu.2021.102852.
  2. Patel J., Chuaiphichai S., Douglas G., Gorvin C.M., Channon K.M. Vascular wall regulator of G-protein signalling-1 (RGS-1) is required for angiotensin II-mediated blood pressure control. Vascul Pharmacol. 2018; 108: 15–22. DOI: 10.1016/j.vph.2018.04.002.
  3. Kostenis E., Pfeil E.M., Annala S. Heterotrimeric Gq proteins as therapeutic targets? J. Biol. Chem. 2020; 295 (16): 5206–15. DOI: 10.1074/jbc.REV119.007061.
  4. Woszczek G., Fuerst E., Maguire T.J.A. FLIPR Calcium Mobilization Assays in GPCR Drug Discovery. Methods Mol. Biol. 2021; 2268: 193–205. DOI: 10.1007/978-1-0716-1221-7_13.
  5. Wang J., Gareri C., Rockman H.A. G-Protein-Coupled Receptors in Heart Disease. Circ Res. 2018; 123 (6): 716–35. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.118.311403.
  6. Mohamed R., Janke R., Guo W., Cao Y., Zhou Y., Zheng W., Babaahmadi-Rezaei H., Xu S., Kamato D., Little P.J. GPCR transactivation signalling in vascular smooth muscle cells: role of NADPH oxidases and reactive oxygen species Vasc Biol. 2019; 1 (1): 1–11. DOI: 10.1530/VB-18-0004.
  7. Micucci M., Chiarini A., Budriesi R. Neutral/negative α1-AR antagonists and calcium channel blockers at comparison in functional tests on guinea-pig smooth muscle and myocardium. Pharmacol Rep. 2019; 71 (1): 128–32. DOI: 10.1016/j.pharep.2018.10.007.
  8. Lee S.Y., Lee M.Y., Park S.H. et al. NS-398 (a selective cyclooxygenase-2 inhibitor) decreases agonist-induced contraction of the human ureter via calcium channel inhibition. J. Endourol. 2010; 24 (11): 1863–8. DOI: 10.1089/end.2009.0461.
  9. Gopalakrishnan S.M., Buckner S.A., Milicic I., Groebe D.R., Whiteaker K.L., Burns D.J., Warrior U., Gopalakrishnan M. Functional characterization of adenosine receptors and coupling to ATP-sensitive K+ channels in Guinea pig urinary bladder smooth muscle. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300 (3): 910–7. DOI: 10.1124/jpet.300.3.910.
  10. Parker B.M., Wertz S.L., Pollard C.M., Desimine V.L., Maning J., McCrink K.A., Lymperopoulos A. Novel Insights into the Crosstalk between Mineralocorticoid Receptor and G Protein-Coupled Receptors in Heart Adverse Remodeling and Disease. Int J. Mol. Sci. 2018; 19 (12): 3764. DOI: 10.3390/ijms19123764.
  11. Harrison P., Mackie I., Mumford A. British. Guidelines for the laboratory investigation of heritable disorders of platelet function. Brit J. of Haematology. 2011; 155 (1): 30–44. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.08793.x
  12. Savio L.E.B., Leite-Aguiar R., Alves V.S., Coutinho-Silva R., Wyse A.T.S. Purinergic signaling in the modulation of redox biology. Redox Biol. 2021; 47: 102137. DOI: 10.1016/j.redox.2021.102137.
  13. Sharma P., Yadav S.K., Shah S.D., Javed E., Lim J.M., Pan S., Nayak A.P., Panettieri R.A.Jr., Penn R.B., Kambayashi T., Deshpande D.A. Diacylglycerol Kinase Inhibition Reduces Airway Contraction by Negative Feedback Regulation of Gq-Signaling. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2021; 65 (6): 658–71. DOI: 10.1165/rcmb.2021-0106OC.
  14. Matthey M., Roberts R., Seidinger A., Simon A., Schröder R., Kuschak M., Annala S., König G.M., Müller C.E., Hall I.P., Kostenis E., Fleischmann B.K., Wenzel D. Targeted inhibition of Gq signaling induces airway relaxation in mouse models of asthma. Sci Transl Med. 2017; 9 (407): eaag2288. DOI: 10.1126/scitranslmed.aag2288.
  15. Yadav S.K., Sharma P., Shah S.D., Panettieri R.A., Kambayashi T., Penn R.B., Deshpande D.A. Autocrine regulation of airway smooth muscle contraction by diacylglycerol kinase. J. Cell Physiol. 2022; 237 (1): 603–16. DOI: 10.1002/jcp.30528.
  16. Meinel S., Gekle M., Grossmann C. Mineralocorticoid receptor signaling: crosstalk with membrane receptors and other modulators. Steroids. 2014; 91: 3–10. DOI: 10.1016/j.steroids.2014.05.017.
  17. Shi Q., Li M., Mika D., Fu Q., Kim S., Phan J., Shen A., Vandecasteele G., Xiang Y.K. Heterologous desensitization of cardiac β-adrenergic signal via hormone-induced βAR/arrestin/PDE4 complexes. Cardiovasc Res. 2017; 113 (6): 656–70. DOI: 10.1093/cvr/cvx036.
  18. Kim D., Tokmakova A., Woo J.A., An S.S., Goddard W.A., Liggett S.B. Selective Signal Capture from Multidimensional GPCR Outputs with Biased Agonists: Progress Towards Novel Drug Development. Mol Diagn Ther. 2022. DOI: 10.1007/s40291-022-00592-4. Online ahead of print.