СОМАТИЧЕСКИЕ И ГЕРМИНАЛЬНЫЕ МУТАЦИИ ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА

DOI: https://doi.org/None

М.В. Немцова (1,2), доктор биологических наук, профессор, А.С. Танас (1,3), кандидат биологических наук, Е.А. Алексеева (3), аспирант, И.И. Быков (1), кандидат медицинских наук, Д.В. Залетаев (1,3), доктор биологических наук, профессор, Т.В. Хоробрых (1), доктор медицинских наук, профессор, В.В. Стрельников (3,4), доктор биологических наук, доцент 1 -Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Российская Федерация, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8; 2 -Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, Российская Федерация, 123995, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; 3 -Медико-генетический научный центр, Российская Федерация, 115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1; 4Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Российская Федерация, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1 E-mail: [email protected], [email protected]

Введение. Большинство случаев рака желудка (РЖ) возникают спорадически. До недавнего времени единственной наследственной формой считался связанный с мутациями в гене CDH1 наследственный диффузный РЖ, который составляет примерно от 1–3% всех опухолей желудка. Однако значительное количество семейных случаев, которые не имеют мутаций в CDH1, позволяет предположить существование наследственных мутаций в других генах, что объясняет семейное накопление. В работе предложена стратегия исследования мутаций с применением NGS в опухолевом образце. Для определения герминального или соматического характера выявленных мутаций проведена их последующая верифицикация в неизмененной ткани. Цель исследования. Применение NGS для выявления новых наследственных мутаций, определяющих развитие РЖ у пациентов. Методы. NGS, секвенирование по Сэнгеру. Результаты. Проведено исследование мутационного профиля 50 генов, ассоциированных с опухолеобразованием, в 10 опухолевых образцах РЖ. Определены мутации и полиморфизмы в 12 генах. Верифицированы 5 герминальных мутаций: АРС (c.T3866A:p.I1289K), CDKN2B (c.G256A:p.D86N), RB1 (c.C2056A:p.H686N), MET (c.C2908T:p.R970C), ATM (c.T2572C:p.F858L), причем 3 из них выявлены у 1 пациента. Заключение. Определенные мутации могут иметь прямое отношение к развитию РЖ у пациента и в его семье. Клинически выделенные наследственные мутации у пациентов могут приводить к повышению риска развития рецидива опухоли.
Ключевые слова: 
секвенирование нового поколения, рак желудка, герминальные и соматическме мутации
Для цитирования: 
Немцова М.В., Танас А.С., Алексеева Е.А., Быков И.И., Залетаев Д.В., Хоробрых Т.В., Стрельников В.В. СОМАТИЧЕСКИЕ И ГЕРМИНАЛЬНЫЕ МУТАЦИИ ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА. Молекулярная медицина, 2015; (4): -
Список литературы: 
  1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМ. 2008; 19: 53–5.
  2. Jang B.G., Kim W.H. Molecular pathology of gastric carcinoma. Pathobiol. 2011; 78: 302–10.
  3. Uppal D.S., Powell S.M. Genetics/Genomics/Proteomics of Gastric Adenocarcinoma. Gastroenterol Clin N Am. 2013; 42: 241–609.
  4. Capelle L.G., Van Grieken N.C., Lingsma H.F. et al. Risk and epidemiological time trends of gastric cancer in Lynch syndrome carriers in the Netherlands. Gastroenterology. 2010; 138: 487–92.
  5. Varley J.M., McGown G., Thorncroft M. et al. An extended Li-Fraumeni kindred with gastric carcinoma and a codon 175 mutation in TP53. J Med Genet. 1995; 32: 942–5.
  6. van Lier M.G., Westerman A.M., Wagner A. et al. High cancer risk and increased mortality in patients with Peutz-Jeghers syndrome. Gut. 2011; 60: 141–7.
  7. Pollock J., Welsh J.S. Clinical cancer genetics: part I: gastrointestinal. Am. J. Clin. Oncol. 2011; 34: 332–6.
  8. Stanich P.P., Francis D.L., Sweetser S. The spectrum of findings in Cowden syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011; 9: 2–3.
  9. Wang K., Li M., Hakonarson H. ANNOVAR: Functional annotation of genetic variants from next-generation sequencing data Nucleic Acids Research. 2010; 38: 164.
  10. Robinson J.T., Thorvaldsdóttir H., Winckler W., Guttman M., Lander E.S., Getz G., Mesirov JP. Integrative Genomics Viewer. Nature Biotechnology. 2011; 29: 24–6.
  11. Б.П. Копнин, П.Б. Копнин, Н.В. Хромова, Л.С. Агапова. Многоликий р53: разнообразие форм, функций, опухольсупрессирующих и онкогенных активностей. Клиническая онкогематология. 2008; 1 (1): 2–9.
  12. Kim M.K., Suh C., Chi H.S., Cho H.S., Bae Y.K., Lee K.H., Lee G.W., Kim I.S., Eom H.S., Kong S.Y., Bae S.H., Ryoo H.M., Shin I.H., Mun Y.C., Chung H., Hyun M.S. VEGFA and VEGFR2 genetic polymorphisms and survival in patients with diffuse large B cell lymphoma. Cancer Sci. 2012; 103 (3): 497–503.
  13. Försti A., Jin Q., Altieri A., Johansson R., Wagner K., Enquist K., Grzybowska E., Pamula J.,Pekala W., Hallmans G. et al. . Polymorphisms in the KDR and POSTN genes: association with breast cancer susceptibility and prognosis. Breast Cancer Res Treat. 2007; 101: 83–93.
  14. Blair V.R. Familial Gastric Cancer: Genetics, Diagnosis, and Management. Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2012; 21: 35–56.
  15. Lamlum H., Al Tassan N., Jaeger E., Frayling I., Sieber O., Bin Reza F., Eckert M., Rowan A., Barclay E., Atkin W., Williams C., Gilbert J., Cheadle J., Bell J., Houlston R., Bodmer W., Sampson J., Tomlinson I. Germline APC variants in patients with multiple colorectal adenomas, with evidence for the particular importance of E1317Q. Hum. Molec. Genet. 2000; 9: 2215–21.
  16. Voortman J., Harada, T., Chang, R. P., Killian, J. K., Suuriniemi, M., Smith, W. I., et al. Detection and therapeutic implications of c-Met mutations in small cell lung cancer and neuroendocrine tumors. Current pharmaceutical design. 2013; 19 (5): 833–40.
  17. Ma P.C., Kijima T., Maulik G., Fox E.A., Sattler M., Griffin J.D., Johnson B.E., Salgia R. c-MET mutational analysis in small cell lung cancer: novel juxtamembrane domain mutations regulating cytoskeletal functions. Cancer Res. 2003; 1; 63 (19): 6272–81.
  18. Lee J.H., Han S.U., Cho H., Jennings B., Gerrard B., Dean M., Schmidt L., Zbar B., Vande Woude G.F. A novel germ line juxtamembrane Met mutation in human gastric cancer. Oncogene. 2000; 12; 19 (43): 4947–53.
  19. Concannon P., Haile R.W., Børresen-Dale A.L., Rosenstein B.S., Gatti R.A., Teraoka S.N., Diep T.A., Jansen L., Atencio D.P., Langholz B., Capanu M., Liang X., Begg C.B., Thomas D.C., Bernstein L., Olsen J.H., Malone K.E., Lynch C.F., Anton-Culver H., Bernstein J.L.Variants in the ATM gene associated with a reduced risk of contralateral breast cancer. Cancer Res. 2008; 15; 68 (16): 6486–91.
  20. Costa-Guda J., Soong C.P., Parekh V.I., Agarwal S.K., Arnold A Germline and somatic mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes CDKN1A, CDKN2B, and CDKN2C in sporadic parathyroid adenomas. Horm Cancer. 2013; 4 (5): 301–7.
  21. Agarwal S.K., Mateo C.M., Marx S.J. Rare germline mutations in cyclin-dependent kinase inhibitor genes in multiple endocrine neoplasia type 1 and related states. J. Clin. Endocrinol Metab. 2009; 94 (5): 1826–34.
  22. Heitze E., Lax S., Lafer I., Müller St., Pristauz G., Ulz1 P. et al. Multiplex genetic cancer testing identifies pathogenic mutations in TP53 and CDH1 in a patient with bilateral breast and endometrial adenocarcinoma. BMC Medical Genetics. 2013; 14: 129–34.
  23. Ghiorzo P. Genetic predisposition to pancreatic cancer World J Gastroenterol. 2014; 21; 20 (31): 10778–89.
  24. De la Chapelle A. Genetic predisposition to colorectal cancer. Nature Reviews Cancer. 2004; 4, 10: 769–80.