МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ПРОГЕСТЕРОНА В ЭНДОМЕТРИИ

DOI: https://doi.org/None

Е.Н. Карева (1), доктор медицинских наук, профессор, А.А. Соломатина (1), доктор медицинских наук, профессор, Л.Х. Бехбудова (1), Н.А. Коцюбинская (1), О.С. Горенкова (2), кандидат медицинских наук, Д.А. Тихонов (1), Т.Н. Ивановская (1), Л.С. Булатова (1) 1 -Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Российская Федерация, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1; 2 -Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии, Российская Федерация, 101000, Москва, ул. Покровка, д. 22а E-mail: kareva_en@rsmu.ru

Проблема лечения гиперпластических заболеваний слизистой оболочки матки остается актуальной. Существующие методы гормональной терапии не отличаются высокой эффективностью. На основании собственных и литературных данных о молекулярных механизмах действия лигандов рецепторов прогестерона авторы попытались выяснить причины отсутствия успеха гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия. Предложена гипотеза о неделимом эстроген-гестагенном контроле пролиферации клеток репродуктивного тракта женщины, в котором основная пролиферативная роль отводится гестагенному компоненту, тогда как эстрадиол осуществляет «разрешающую» функцию. Данная гипотеза позволяет, с одной стороны, осветить ранее необъяснимые эффекты гормональной терапии, а с другой – разрабатывать рациональную персонализированную тактику гормональной терапии гиперпластических процессов слизистой оболочки матки.
Ключевые слова: 
гиперплазия эндометрия, рецепторы прогестерона, рецепторы эстрадиола, гестагены, гипотеза

Список литературы: 
  1. Сергеев П.В. Рецепторы физиологически активных веществ. М.-Волгоград, 1999. [Sergeev P.V. Receptors of physiologically active substances, M.-Volgograd, 1999 (in Russian)]
  2. Kim J.J., Kurita T., Bulun S.E. Progesterone Action in Endometrial Cancer, Endometriosis, Uterine Fibroids, and Breast Cancer Endocr Rev. 2013; 34 (1): 130–62.
  3. Berek and Hacker’s. Gynecologic Oncology, 5th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2010.
  4. Ferenczy A. Anatomy and histology of the uterine corpus. 3rd ed New York: Springer–Verlag. 1987.
  5. Шимановский Н.Л., Карева Е.Н., Семейкин А.В. Методические рекомендации по определению специфической фармакологической активности стероидных гормонов и их антагонистов (в книге «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» часть 1, гл. 43, изд-во ФБГУ «НЦЭМСП» Росздравсоцразвития, 2012,), с. 702–11. [Szymanowski N.L., Kareva E.N., Semeykin A.V. Guidelines to determine the specific pharmacological activity of steroid hormones and their antagonists (in the book «Guidelines for preclinical studies of drugs» Part 1, Chap. 43, M., 2012, sect. 2): 702–11 (in Russian)]
  6. Richer J.K., Jacobsen B.M., Manning N.G., Abel M.G., Wolf D.M., Horwitz K.B. Differential gene regulation by the two progesterone receptor isoforms in human breast cancer cells. J. Biol. Chem. 2002; 277: 5209–18.
  7. Takano M., Lu Z., Goto T., Fusi L., Higham J., Francis J., Withey A., Hardt J., Cloke B., Stavropoulou A.V., Ishihara O., Lam E.W., Unterman T.G., Brosens J.J., Kim J.J. Transcriptional cross talk between the forkhead transcription factor forkhead box O1A and the progesterone receptor coordinates cell cycle regulation and differentiation in human endometrial stromal cells. Mol. Endocrinol. 2007; 21: 2334–49.
  8. Migliaccio A., Piccolo D., Castoria G., Di Domenico M., Bilancio A., Lombardi M., Gong W., Beato M., Auricchio F. Activation of the Src/p21ras/Erk pathway by progesterone receptor via cross-talk with estrogen receptor. EMBO J. 1998; 17: 2008–18.
  9. Mulac-Jericevic B., Mullinax R.A., DeMayo F.J., Lydon J.P., Conneely O.M. Subgroup of reproductive functions of progesterone mediated by progesterone receptor-B isoform. Science. 2000; 289: 1751–4.
  10. Condon J.C., Hardy D.B., Kovaric K., Mendelson C.R. Up-regulation of the progesterone receptor (PR)-C isoform in laboring myometrium by activation of nuclear factor-κB may contribute to the onset of labor through inhibition of PR function. Mol. Endocrinol. 2006; 20: 764–75.
  11. Карева Е.Н., Шимановский Н.Л. Молекулярные механизмы действия гестагенов. Ж. Эксп. и клиническая фармакология. 2011; 74 (4): 36–42.[Kareva E.N., Szymanowski N.L. Molecular mechanisms of action of progestogens. J. Exp. and Clinical Pharmacology, 2011; 74 (4): 36–42 (in Russian)]
  12. Карева Е.Н., Ганковская Л.В., Шимановский Н.Л. Половые стероиды и иммунитет. Российский иммунологический журнал, 2012, 6 (15), №1: 3–13.[Kareva E.N., Gankovskaya L.V., Szymanowski N.L. Sex steroids and immunity. Russian J. of immunological. 2012; 6 (15), №1: 3–13 (in Russian)]
  13. Thomas P., Pang Y., Dong J. Steroid and G protein binding characteristics of the seatrout and human progestin membrane receptor alpha subtypes and their evolutionary origins. Endocrinol. 2007; 148: 705–18.
  14. Peluso J.J. Multiplicity of progesterone’s actions and receptors in the mammalian ovary. Biol. Reprod. 2006; 75: 2–8.
  15. Engmann L., Losel R., Wehling M. Progesterone regulation of human granulosa/luteal cell viability by an RU486-independent mechanism. J. Clin. Endocrinol. 2006; 91: 4962–8.
  16. Kao L.C., Tulac S., Lobo S., Imani B., Yang J. P., Germeyer A. Global gene profiling in human endometrium during the window of implantation. Endocrinology. 2002; 143: 2119–2138 10.1210/en.143.6.2119.
  17. Pru J.K. and Clark N.C. PGRMC1 and PGRMC2 in uterine physiology and disease. Front Neurosci. 2013; 7: 168.
  18. Keator C.S., Mah K., Slayden O. D. Alterations in progesterone receptor membrane component 2 (PGRMC2) in the endometrium of macaques afflicted with advanced endometriosis. Mol. Hum. Reprod. 2012; 18: 308–19 10.1093/molehr/gas006
  19. Spitz I.M. Progesterone antagonists and progesterone receptor modulators: an overview. Steroids. 2003; 68: 981–93.
  20. Chabbert-Buffet N., Meduri G., Bouchard P., Spitz I.M. Selective progesterone receptor modulators and progesterone antagonists: mechanisms of action and clinical applications. Hum Reprod. Update. 2005; 11: 293–307.
  21. Kurita T., Young P., Brody J.R., Lydon J.P., O’Malley B.W., Cunha G.R. Stromal progesterone receptors mediate the inhibitory effects of progesterone on estrogen-induced uterine epithelial cell deoxyribonucleic acid synthesis. Endocrinology. 1998; 139: 4708–13.
  22. Franco H.L., Rubel C.A., Large M.J., Wetendorf M., Fernandez-Valdivia R., Jeong J.W., Spencer T.E., Behringer R.R., Lydon J.P., Demayo FJ. Epithelial progesterone receptor exhibits pleiotropic roles in uterine development and function. FASEB J. 2012; 26: 1218–27.
  23. Савельева Г.М., В.Г. Бреусенко. Гинекология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. [Savelieva G.M., V.G. Breusenko. Gynecology. M.: GEOTAR Media, 2007 (in Russian)]
  24. Kurman R.J., Kaminski P.F., Norris H.J. The behavior of endometrial hyperplasia: a long-term study of «untreated» hyperplasia in 170 patients. Cancer. 1985; 56: 403–12.
  25. Ferenczy A., Gelfand M.M., Tzipris F. The cytodynamics of endometrial hyperplasia and carcinoma: a review. Ann. Pathol. 1983; 3: 189–201.
  26. Берштейн Л.М., Эпидемиология, патогенез и пути профилактики рака эндометрия: стабильность или эволюция? Практическая онкология. 2004; 5 (1): 1–8.[Berstein L.M. Epidemiology, pathogenesis, and ways of preventing endometrial cancer: stability or evolution? Practical. Oncol. 2004; 5 (1): 1–8 (in Russian)]
  27. Стрижова Н.В., Сергеев П.В., Лысенко О.Н., Карева Е.Н., Нестерова О.А. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки. Ж. Акушерство и гинекология. 1998; 3: 30–3. [Strizhova N.V., Sergeev P.V., Lysenko O.N., Kareva E.N., Nesterova O.A. The role of sex hormones and their receptor system in selecting therapies in patients with endometrial hyperplastic processes in combination with uterine myoma. J. Obstetrics and Gynecology. 1998; 3: 30–3 (in Russian)]
  28. Lippi U.G., Analysis of estrogen- and progesterone-receptor expression in endometrial polyps. J. Minim. Invasive Gynecol. 2007; 14 (3): 300–3.
  29. Zaino R.J., Kauderer J., Trimble C.L., Silverberg S.G., Curtin J.P., Lim P.C. Reproducibility of the diagnosis of atypical hyperplasia. A GOG study. Cancer 2006; 106: 804–11.
  30. Кузьмина И.Ю., Пасиешвили Н.М., Пащенко О.Н. Дифференцированные подходы к выбору лечебной тактики у больных с гиперпластическими процессами эндометрия. Международный медицинский журнал. 2011; 4: 61–4. [Kuzmina I.Y., Pasieshvili L.M. Pascenco O.N. Differentiated approach to the choice of treatment tactics in patients with endometrial hyperplasia. International Medical J. 2011; 4: 61–4 (in Russian)]
  31. Pieczyсska B., Wojtylak S., Zawrocki A. Analysis of PTEN, estrogen receptor б and progesterone receptor expression in endometrial hyperplasia using tissue microarray. Pol. J. Pathol. 2011; 62 (3): 133–8.
  32. Samarnthai N., Hall K., Yeh I.T. Molecular Profiling of Endometrial Malignancies. Obstet Gynecol Int. 2010; http://www.hindawi.com/journals/ogi/2010/162363/
  33. Darvishian F., Hummer A.J., Thaler H.T., Bhargava R., Linkov I., Asher M., Soslow R.A. Serous endometrial cancers that mimic endometrioid adenocarcinomas: a clinicopathologic and immunohistochemical study of a group of problematic cases. Am. J. Surg. Pathol. 2004; 28: 1568–78.
  34. Lin B.C., Suzawa M., Blind R.D., Tobias S.C., Bulun S.E., Scanlan T.S., Ingraham H.A. Stimulating the GPR30 Estrogen Receptor with a Novel Tamoxifen Analogue Activates SF-1 and Promotes Endometrial Cell Proliferation. Cancer Res. 2009; 69 (13): 5415–23.
  35. Susini T., Amunni G., Molino C., Carriero C., Rapi S., Branconi F. Ten-year results of a prospective study on the prognostic role of ploidy in endometrial carcinoma. Cancer 2007; 109: 882–90.
  36. Mylonas I., Jeschke U., Shabani N. Normal and malignant human endometrium express immunohistochemically estrogen receptor alpha (ER-alpha), estrogen receptor beta (ER-beta) and progesterone receptor (PR). Anticancer. Res. 2005; 25 (3A); 1679–86.
  37. Smuc T., Rizner T.L. Aberrant pre-receptor regulation of estrogen and progesterone action in endometrial cancer. Mol. Cell. Endocrinol. 2009; 301 (1–2): 74–82.
  38. Jazaeri A.A., Nunes K.J., Dalton M.S. Well-differentiated endometrial adenocarcinomas and poorly differentiated mixed mullerian tumors have altered ER and PR isoform expression. Oncogene. 2001; 20 (47): 6965–9.
  39. Kudela M., Pilka R., Lubusky M. Prognostic importance of selected molecular immunohistochemical markers and DNA ploidy in endometrial cancer. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2012; 33 (2): 159–63.
  40. Jongen V., Briet J., De Jong R. Expression of estrogen receptor-alpha and -beta and progesterone receptor-A and -B in a large cohort of patients with endometrioid endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2009; 112 (3): 537–42.
  41. Jeon Y.T., Park I.A., Kim Y.B. Steroid receptor expressions in endometrial cancer: clinical significance and epidemiological implication. Cancer. Lett. 2006; 239 (2): 198–204.
  42. Vandenput I., Trovik J., Leunen K. Evolution in endometrial cancer: evidence from an immunohistochemical study. Int. J. Gynecol. Cancer. 2011; 21 (2): 316–22.
  43. Smith H.O., Leslie K.K., Singh M. GPR30: a novel indicator of poor survival for endometrial carcinoma. Am. J. Obstet. Gynecol. 2007; 196 (4): 386.e1-9.
  44. Clement P.B., Young R.H. Endometrioid carcinoma of the uterine corpus: a review of its pathology with emphasis on recent advances and problematic aspects. Adv. Anat. Pathol. 2002; 9:145–84.
  45. Arnold J.T., Lessey B.A., Seppälä M., Kaufman D.G. Effect of normal endometrial stroma on growth and differentiation in Ishikawa endometrial adenocarcinoma cells. Cancer Res. 2002; 62: 79–88.
  46. Краснопольский В.И., Гаспарян Н.Д., Логутова Л.С., Карева Е.Н., Горенкова О.С., Тихонов Д.А. Новая технология противорецидивной гормональной терапии гиперпластических процессов эндометрия у женщин позднего репродуктивного возраста. Ж. Лечащий Врач. 2012; 11: 12–6. [Krasnopolskiy V.I., Gasparian N.D., Logutova L.S., Kareva E.N., Gorenkova O.S., Tihonov D.A. The new technology of anti-hormonal therapy of endometrial hyperplastic processes in women of late reproductive age. J. The attending physician. 2012; 11: 12–6 (in Russian)]
  47. Kokka F., Brockbank E., Oram D., Gallagher C., Bryant A. Hormonal therapy in advanced or recurrent endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 12: CD007926.
  48. Thigpen J.T., Brady M.F., Alvarez R.D., Adelson M.D., Homesley H.D., Manetta A. Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a dose-response study by the Gynecologic Oncology Group. J. Clin. Oncol. 1999; 17: 1736–44.
  49. Vergote I., Kjorstad K., Abeler V., Kolstad P. A randomized trial of adjuvant protestogen in early endometrial cancer. Cancer. 1989; 64: 1011–6.
  50. Kareva E.N., Gasparian N.D., Gorenkova O.S., Krasnopolski V.I., Logutova L.S., Sergeev P.V. Praparat zur Behandlung von hyperplastischen Vorgangen in der Gebarmutterschleimhaut. Urkunde uber die Eintragung des Gebrauchsmasters №20 2007 018 859.5. IPC A61K 31/57 (2006.01). – 27.08.2009.