АНАЛИЗ СТАТУСА МЕТИЛИРОВАНИЯ CPG-ОСТРОВКОВ ГЕНОВ-СУПРЕССОРОВ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА RASSF1A И SEMA3B ПРИ УВЕАЛЬНОЙ МЕЛАНОМЕ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2018-01-09

С.В. Саакян (1, 2), доктор медицинских наук, профессор, А.Ю. Цыганков (2), кандидат медицинских наук, А.Г. Амирян (1), кандидат медицинских наук, В.И. Логинов (3), кандидат биологических наук, А.М. Бурденный (3), кандидат биологических наук 1-Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца Минздрава России, Российская Федерация, 105062, Москва, ул. Садовая-Черногрязская, д. 14/19; 2-Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Российская Федерация, 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1; 3-Научно-исследовательский институт общей патологии и патофизиологии, Российская Федерация, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8 E-mail: alextsygankov1986@yandex.ru

Введение. Увеальная меланома (УМ) – опухоль нейроэктодермального происхождения, развивающаяся из меланоцитов увеального тракта. УМ характеризуется повышенным метастазированием в печень, значительно снижающим эффективность лечения. В связи с этим возникает необходимость поиска молекулярно-генетических факторов риска развития УМ. Одним из таких факторов может быть аномальное метилирование генов-супрессоров опухолевого роста RASSF1A и SEMA3B. Цель исследования. Анализ частоты метилирования промоторных областей генов RASSF1A и SEMA3B, связь с прогрессией УМ. Методы. В исследование были включены 30 пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом УМ. Во всех случаях проведена энуклеация пораженного глаза. Метилирование промоторных районов генов RASSF1A и SEMA3B исследовали методом метилчувствительного рестрикционного анализа. Результаты. Высокая частота метилирования промоторного CpG-островка гена RASSF1A в образцах опухоли по сравнению с интактной тканью хориоидеи статистически значима (26,7% против 3,3%; p=0,026). Показана статистически значимая ассоциация метилирования промоторного района гена RASSF1A с развитием наиболее благоприятного веретеноклеточного гистологического типа УМ (p=0,049), меньшей высотой опухоли (p=0,018) и снижением акустической плотности в области верхушки опухоли по данным ультразвукового дуплексного сканирования (p=0,05). Метилирование промоторного района гена SEMA3B ни в одном из исследуемых образцов не выявлено. Заключение. Полученные данные свидетельствуют о важной роли метилирования промоторного района гена RASSF1A как фактора благоприятного прогноза развития УМ. Роль метилирования промоторного района гена SEMA3B в развитии УМ не подтверждена.
Ключевые слова: 
увеальная меланома, метилирование, RASSF1A, SEMA3B

Список литературы: 
  1. Shields C.L. The hunt for the secrets of uveal melanoma. Clin Experiment Ophthalmol. 2008; 36 (3): 277–80.
  2. Singh A.D., Turell M.E., Topham A.K. Uveal melanoma: trends in incidence, treatment, and survival. Ophthalmology. 2011; 118: 1881–5.
  3. Саакян С.В., Амирян А.Г., Цыганков А.Ю., Склярова Н.В., Залетаев Д.В. Клинические, патоморфологические и молекулярно-генетические особенности увеальной меланомы с высоким риском метастазирования. Российский офтальмологический журнал. 2015; 9 (2): 47–52.
  4. [Saakyan S.V., Amiryan A.G., Tsygankov A.Iu., Skljarova N.V., Zaletaev D.V. Clinical, pathomorphological and molecular genetics aspects of uveal melanoma with high metastatic risk. Russian ophthalmological journal. 2015; 9 (2): 47–52 (in Russian)]
  5. Rishi P., Koundanya V.V., Shields C. Using risk factors for detection and prognostication of uveal melanoma. Indian J. Ophthalmol. 2015; 63: 110–6.
  6. Harbour J.W. Molecular prognostic testing and individualized patient care in uveal melanoma. Am. J. Ophthalmol. 2009; 148 (6): 823–9.
  7. Tschentscher F., Prescher G., Horsman D.E., White V.A., Rieder H., Anastassiou G., Schilling H., Bornfeld N., Bartz-Schmidt K.U., Horsthemke B., Lohmann D.R., Zeschnigk M. Partial deletions of the long and short arm of chromosome 3 point to two tumor suppressor genes in uveal melanoma. Cancer Res. 2001; 61 (8): 3439–42.
  8. Thomas S., Pütter C., Weber S., Bornfeld N., Lohmann D.R., Zeschnigk M. Prognostic significance of chromosome 3 alterations determined by microsatellite analysis in uveal melanoma: a long-term follow-up study. Br. J. Cancer. 2012; 106 (6): 1171–6.
  9. Sarkar D.I., Leung E.Y., Baguley B.C., Finlay G.J., Askarian-Amiri M.E. Epigenetic regulation in human melanoma: past and future. Epigenetics. 2015; 10 (2): 103–21.
  10. Castro-Rivera E., Ran S., Thorpe P., Minna J.D. Semaphorin 3B (SEMA3B) induces apoptosis in lung and breast cancer, whereas VEGF165 antagonizes this effect. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101 (31): 11432–7.
  11. Пфайфер Г.П., Дамманн Р. Метилирование гена опухолевого супрессора RASSF1A в человеческих опухолях. Биохимия. 2005; 70: 699–708.
  12. [Pfajfer G.P., Dammann R. Methylation of tumor suppressor gene RASSF1A in human neoplasms. Biochemistry. 2005; 70: 699–708 (in Russian)]
  13. Брага Э.А., Ходырев Д.С., Логинов В.И., Пронина И.В., Сенченко В.Н., Дмитриев А.А., Кушлинский Н.Е., Кубатиев А.А. Роль метилирования в регуляции экспрессии генов хромосомы 3 и генов микроРНК при светлоклеточном почечноклеточном раке. Генетика. 2015; 51 (6): 668–74.
  14. [Braga Е.A., Hodyrev D.S., Loginov V.I., Pronina I.V., Senchenko V.N., Dmitriev A.A., Kushlinskij N.E., Kubatiev A.A. Role of methylation in chromosome 3 genes and microRNA genes expression regulation in clear cell renal adenocarcinoma. Genetics. 2015; 51 (6): 668–74 (in Russian)]
  15. Moulin A.P., Clement G., Bosman F.T., Zografos L., Benhattar J. Methylation of CpG island promoters in uveal melanoma. Br. J. Ophthalmol. 2008; 92 (2): 281–5.
  16. Манохина И.К., Склярова Н.В., Саакян С.В., Залетаев Д.В. Статус метилирования промоторных областей некоторых генов-супрессоров онкогенеза в увеальных меланомах. Молекулярная медицина. 2009; 2: 27–31.
  17. [Manokhina I.K., Sklyarova N.V., Saakyan S.V., Zaletaev D.V. Status of some oncogene-supressors promoter regions methylation in uveal melanoma. Molecular medicine, 2009; 2: 27–31 (in Russian)]
  18. Maat W., van der Velden P.A., Out-Luiting C., Plug M., Dirks-Mulder A., Jager M.J., Gruis N.A. Epigenetic inactivation of RASSF1a in uveal melanoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007; 48 (2): 486–90.
  19. Calipel A., Abonnet V., Nicole O., Mascarelli F., Coupland S.E., Damato B., Mouriaux F. Status of RASSF1A in uveal melanocytes and melanoma cells. Mol. Cancer Res. 2011; 9: 1187–98.
  20. Van den Bosch T., Kilic E., Paridaens D., de Klein A. Genetics of uveal melanoma and cutaneous melanoma: two of a kind? Dermatol Res Pract. 2010; 2010: 360136.
  21. Gaur P., Bielenberg D.R., Samuel S., Bose D., Zhou Y., Gray M.J., Dallas N.A., Fan F., Xia L., Lu J., Ellis L.M. Role of class 3 semaphorins and their receptors in tumor growth and angiogenesis. Clin. Cancer Res. 2009; 15 (22): 6763–70.
  22. Lerman M.I., Minna J.D. The International Lung Cancer Chromosome 3p21.3 Tumor Suppressor Gene Consortium. Cancer Res. 2000; 60: 6116–33.
  23. Loginov V.I., Dmitriev A.A., Senchenko V.N., Pronina .IV., Khodyrev D.S., Kudryavtseva A.V., Krasnov G.S., Gerashchenko G.V., Chashchina L.I., Kasubskaya T.P., Kondratieva T.T., Lerman M.I., Angeloni D., Braga E.A., Kashuba V.I. Tumor suppressor function of the SEMA3B gene in human lung and renal cancers: influence on cancer progression and angiogenesis. Plos One. 2015; 10 (5): e0123369.
  24. Klagsbrun M., Shimizu A. Semaphorin 3E, an exception to the rule. J. Clin. Invest. 2010; 120 (8): 2658–60.