ФАРМАКОТЕРАПИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА: МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2018-02-01

М.А. Пальцев(1), академик РАН, профессор, В.А. Зуев(2), А.С. Дятлова(2, 3), Н.С. Линькова(2, 3), доктор биологических наук, Т.В. Кветная(2), доктор биологических наук, профессор 1-Академический научно-исследовательский центр ФГОБУ ВО «Финансовый университет при Правительстве Российской Федерации», Российская Федерация, 125993 (ГСП-3), Москва, Ленинградский просп., д. 49; 2-АНО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии, Российская Федерация, 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3; 3-ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого», Российская Федерация, 195251, Санкт-Петербург, ул. Политехническая, д. 29 E-mail: miayy@yandex.ru

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое нейродегенеративное заболевание, вероятность развития которого возрастает у лиц старше 65 лет. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2030 г. в мире будет насчитываться около 9 млн пациентов с БП, что станет актуальной медико-социальной проблемой. В симптоматической терапии БП широко используется группа препаратов для коррекции дофаминергических нарушений, куда входят леводопа и агонисты дофаминовых рецепторов. Эти препараты неселективны и при длительном применении обладают рядом побочных эффектов. Инновационные подходы к терапии БП направлены не только на устранение симптомов, но и на коррекцию различных звеньев патогенеза БП. Среди них выделяют 2 направления – генную терапию и антиоксиданты для предотвращения развития митохондриальной дисфункции. Дальнейшие исследования в генной и антиоксидантной терапии позволят разработать селективные препараты, обладающие меньшим количеством побочных эффектов и эффективнее существующих.
Ключевые слова: 
болезнь Паркинсона, дофаминергическая терапия, генная терапия, антиоксидантная терапия

Список литературы: 
  1. лабораторные биомаркеры ранней диагностики болезни Паркинсона. Международный неврологический журнал. 2016; 3 (81): 17–22. [Ponomarev V.V., Bojko A.V., Ionova O.A. Laboratory biomarkers of early diagnostics of Parkinson’s disease. International neurology journal. 2016; 3 (81): 17–22 (in Russian)]
  2. Fahn S. The 200-year journey of Parkinson disease: Reflecting on the past and looking towards the future. Parkinsonism and Related Disorders. 2017; 1-5.
  3. Гехт А.Б., Попов Г.Р. Медицинские и социальные аспекты болезни Паркинсона. Болезнь Паркинсона и расстройства движения. М.: ЗАО «РКИ Соверо пресс», 2014; 450. [Geht A.B., Popov G.R. Medical and Social aspects of Parkinson’s disease. Parkinson’s disease and moving disorder. M.: «RKI Sovero Press», 2014; 450 (in Russian)]
  4. Campenhausen S., Bornschein B. Prevalence and incidence of Parkinson’s disease in Europe. European Neuropsychopharmacology. 2005; 15: 473–90.
  5. Casetta I., Granieri E., Govoni V., Tola M.R., Paolino E., Monetti V.C., Caniatti L. Epidemiology of Parkinson’s disease in Italy. A descriptive survey in the U.S.L. of Cento, province of Ferrara, Emilia-Romagna. Acta Neurol (Napoli). 1990; 8: 284.
  6. Cacabelos R. Parkinson’s Disease: From Pathogenesis to Pharmacogenomics. Int J. Mol. Sci. 2017; 18 (3). pii: E551. doi: 10.3390/ijms18030551.
  7. Левин О.С., Тумгоева А.И., Батукаева Л.А. Проблема приверженности терапии больных при болезни Паркинсона. Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2016; 4: 9–13. [Levin O.S., Tumgoeva A.I., Batukaeva L.A. Problems of theragy adherence in Parkinson’s disease. Modern therapy and psychiatry and neurology. 2016; 4: 9–13 (in Russian)]
  8. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Бурд Г.С. Неврология и нейрохирургия. М.: Медицина, 2004; 374. [Gusev E.I., Konovalov A.N., Burd G.S. Nevrology and neurosurgery. M.: Medicine, 2004; 374 (in Russian)]
  9. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Скворцова В.И., Гехт А.Б. Неврология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009; 2116. [Gusev E.I., Konovalov A.N., Skvortsova V.I., Geht A.B. Neurology. National guidance. M.: GEOTAR-Media, 2009; 2116 (in Russian)]
  10. Иллариошкин С.Н. Современные представления об этиологии болезни Паркинсона. Неврологический журнал. 2015; 20 (4): 4–13. [Illarioshkin S.N. Modern aspects of Parkinson’s disease etiology. Neurology journal. 2015; 20 (4): 4–13 (in Russian)]
  11. Куцак А.В., Бучакчийская Н.М. Современные взгляды на вопросы этиологии и патогенеза болезни Паркинсона. Запорожский медицинский журнал. 2016; 6 (99): 88–92. [Kytsac A.V., Buchakchijckaya N.M. Modern views and questions of etiology and pathogenesis of Parkinson’s disease. Zaporoshskij medical journal. 2016; 6 (99): 88–92 (in Russian)]
  12. Dick F.D., De Palma G., Ahmadi A., Scott N.W., Prescott G.J., Bennett J., Semple S., Dick S., Counsell C., Mozzoni P., Haites N., Wettinger S.B., Mutti A., Otelea M., Seaton A., Söderkvist P., Felice A. Environmental risk factors for Parkinson’s disease and parkinsonism: the Geoparkinson study. Occup. Environ. Med. 2007; 64: 666–72.
  13. Gatto N.M., Cockburn M., Bronstein J., Manthripragada A.D., Ritz B. Well-water consumption and Parkinson’s disease in rural. California. Environ. Hlth Perspect. 2009; 11: 1912–8.
  14. Штульман Д.Р. Болезни нервной системы. М.: Медицина, 2001; 744. [Shtulman D.R. Diseases of nervous system. M.: Medicine, 2001; 744 (in Russian)]
  15. Дубинина Е.Е., Пустыгина А.В. Свободнорадикальные процессы при старении, нейродегенеративных заболеваниях и других патологических состояниях. Биомедицинская химия. 2007; 53 (4): 351–72. [Dubinina E.E., Pustigina A.V. Free radical processes in ageing, neurodegenerative diseases and other pathology. Biomedical Chemistry. 2007; 53 (4): 351–72].
  16. Пчелина С.Н. Альфа-синуклеин как маркер болезни Паркнсона. Анналы клинической и экспериментальной неврологии. 2011; 5 (4): 46–51. [Pchelina S.N. Alpha –synuclein as a marker of Parkinson’s disease. Annals of clinical and experimental neurology. 2011; 5 (4): 46–51 (in Russian)]
  17. Бубликова А.М., Статинова Е.А., Коценко Ю.И., Сохина В.С. Этиология и патогенез болезни Паркинсона – взгляд на проблему сегодня. Университетская клиника. 2016; 12 (2): 67–9. [Bublikova A.M., Ststinova E.A., Kotsenko Yu.I., Sochina V.S. Etiology and pathogenesis of Parkinson’s disease – the view to the problem now. University Clinic. 2016; 12 (2): 67–9 (in Russian)]
  18. Голубев В.Л. Лечение болезни Паркинсона: решенные и нерешенные вопросы. В кн.: Избранные лекции по неврологии. М.: Эйдос Медиа, 2006; 420. [Golubev V.L. Treatment of Parkinson’s disease: solve and non-solve questions. In book «Choose lections in nevrology». M.: Eikos Media, 2006; 420 (in Russian)]
  19. Иллариошкин С.Н. Терапия паркинсонизма: возможности и перспективы. Consilium Medicum. 2009; 1: 35–40. [Illarioshkin S.N. Parkinsonism therapy: ability and perspectives. Consilium Medicum. 2009; 1: 35–40 (in Russian)]
  20. Ko J.H., Lerner R.P., Eidelberg D. Effects of levodopa on regional cerebral metabolism and blood flow. Mov Disord. 2015; 30 (1): 54–63.
  21. Катунина Е.А., Бездольный Ю.Н., Малыхина Е.А., Титова Н.В. Опыт применения леводопы-бенсеразида. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2015; 3: 93–7. [Katunina E.A., Bezdolnij Yu. N., Malichina E.A., Titova N.V. The experience of using levodopa-benserazid. Neurology, neuropsychiatry, psichosomatiсs. 2015; 3: 93–7 (in Russian)]
  22. Федорова Н.В., Яблонская А.Ю., Бельгушева М.Э. Препараты леводопы в лечении болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии. 2011; 5: 30–6. [Fedorova N.V., Yablonskaya A.Yu., Belgusheva M.E. Levodopa drugs in Parkinson’s disease treatment. J. of neurology and psychiatry. 2011; 5: 30–6 (in Russian)]
  23. Тимофеева А.А. Лечение поздних стадий болезни Паркинсона: эффективность и безопасность леводопа/карбидопа интестинального геля. Журнал неврологии и психиатрии. 2014; 11: 145–51. [Timofeeva A.A. Treatment of Parkinson’s disease late studies: efficiency and safety levodopa/carbidopa intestinal gel. J. of neurology and psychiatry. 2014; 11: 145–51 (in Russian)]
  24. Левин О.С., Артемьев Д.В., Бриль Е.В., Кулуа Т.К. Болезнь Паркинсона: современные подходы к диагностике и лечению. Предиктивная медицина. 2017; 1 (102): 45–51. [Levin O.S., Armeriev D.V., Bril E.V., Kulua T.K. Parkinson’s disease: modern ways to diagnostic and treatment. Predictive medicine. 2017; 1 (102): 45–51 (in Russian)]
  25. Alam M., Schmidt W.J. l-DOPA reverses the hypokinetic behavior and rigidity in rotenone-treated rats. Behav. Brain Res. 2004; 153: 439–46.
  26. Левин О.С. Леводопа-индуцированные дискинезии при болезни Паркинсона: возможности предупреждения и терапии. Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2015; 3: 15–25. [Levin O.S. Levodopa-indiced diskinesy during Parkinson’s disease: preventive ability and therapy. Modern therapy and psychiatry and neurology. 2015; 3: 15–25 (in Russian)]
  27. Пилипович А.А., Голубев В.Л. Амантадины: опыт применения при болезни Паркинсона. Медицинский совет. 2016; 11: 52–6. [Pilipovich A.A., Golubev V.L. Amantadins: the experience of using during Parkinson’s disease. Medical advice. 2016; 11: 52–6 (in Russian)]
  28. Elahi B., Phielipp N., Chen R. N-methyl-D-aspartate antagonists in levodopa induced dyskinesia: a meta-analysis. Can J. Neurol Sci. 2012; 39: 465–72.
  29. Chung J.S., Wu A.D., Lew M.F. Amantadine and Anticholinergics. Handbook of Parkinson’s Disease, Fifth Edition. CRC Press. 2013; 619.
  30. Иллариошкин С.Н. Производные амантадина в лечении болезни Паркинсона. Нервные болезни. 2016; 3: 14–8. [Illarioshkin S.N. Amantadin derivates in Parkinson’s disease treatment. Neurology diseases. 2016; 3: 14–8 (in Russian)]
  31. Van Camp G., Flamez A., Cosyns В., Weytjens C., Muyldermans L., Van Zandijcke M., De Sutter J., Santens P., Decoodt P., Moerman C., Schoors D. Treatment of Parkinson’s disease with ergolide and relation to restrictive valvular heart disease. Lancet. 2004; 363: 1179–83.
  32. Титова Н.В. Современный взгляд на ангонисты дофаминовых рецепторов в терапии болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии. 2015; 9: 76–83. [Titova N.V. Novel view on antagonists of dopamine receptors in Parkinson’s disease therapy. J. of neurology and psychiatry. 2015; 9: 76–83 (in Russian)]
  33. Катунина Е.А., Титова Н.В., Бездольный Ю.Н., Шиккеримов Р.К., Гасанов М.Г., Бурд С.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов: новые формы и новые возможности в лечении болезни Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015; 5: 34–40. [Katunina E.A., Titova N.V., Bezdolnij Yu.N., Shikkerimov R.K., Gasanov M.G., Burd S.G. Dopamine receptors agonists: new forms and new ability in Parkinson’s disease treatment. J. of neurology and psychiatry named after S.S. Korsakov. 2015; 5: 34–40 (in Russian)]
  34. Picillo M., Rocco M., Barone P. Dopamine receptor agonists and depression in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord. 2009; 15 (4): 1–84. doi: 10.1016/S1353-8020(09)70841-7.
  35. Fox S.H., Katzenschlager R., Lim S.Y., Ravina B., Seppi K., Coelho M., Poewe W., Rascol O., Goetz C.G., Sampaio C. The Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Review Update: treatments for the motor symptoms of Parkinson’s disease. Mov Disord. 2011; 26 (3): 2–41.
  36. Mizuno Y., Hattori N., Kondo T., Nomoto M., Origasa H., Takahashi R., Yamamoto M., Yanagisawa N. A Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Phase III Trial of Selegiline Monotherapy for Early Parkinson Disease. Clin. Neuropharmacol. 2017; 40 (5): 201–7.
  37. Murakami H., Nohara T., Uchiyama M., Owan Y., Futamura A., Shiromaru A., Tsukada S., Saito Y., Kuroda T., Yano S., Ishigaki S., Katoh H., Munechika J., Ohgiya Y., Gokan T., Ono K. Accumulation of 123I-Ioflupane Is a Useful Marker of the Efficacy of Selegiline Monotherapy in Drug-Naive Parkinson’s Disease. Front Aging Neurosci. 2017; 9: 321. doi: 10.3389/fnagi.2017.00321.
  38. Oldfield V., Keating G.M., Perry C.M. Rasagiline: a review of its use in the management of Parkinson’s disease. Drugs. 2007; 67 (12): 1725–47.
  39. Иллариошкин С.Н. Новый ингибитор МАО-B разагилин – препарат для патогенетического и симптоматического лечения болезни Паркинсона. Нервные болезни. 2008; 3: 7–12. [Illarioshkin S.N. New inhibitor MAO-B rasalgin – drug for pathogenesis and symptomatic treatment of Parkinson’s disease. Neuropathology. 2008; 3: 7–12 (in Russian)]
  40. Cereda E., Cilia R., Canesi M., Tesei S., Mariani C.B., Zecchinelli A.L., Pezzoli G. Efficacy of rasagiline and selegiline in Parkinson’s disease: a head-to-head 3-year retrospective case-control study. J. Neurol. 2017; 264 (6): 1254–63.
  41. Юркевич М.Ю., Зафранская М.М., Пономарев В.В., Бойко А.В., Алейникова Н.Е. Клеточная терапия болезни Паркинсона: достижения и перспективы. Международный неврологический журнал. 2017; 4 (90): 93–101. [Yurkevich M.Yu., Zafranskaya M.M., Ponomarev V.V., Boiko A.V., Alejnikova N.E. Cell therapy of Parkinson’s disease: attainments and perspectives. International neurology J. 2017; 4 (90): 93–101 (in Russian)]
  42. Boroujeni M.E., Gardaneh M. Umbilical cord: an unlimited source of cells differentiable towards dopaminergic neurons. Neural Regen Res. 2017; 7: 1186–92.
  43. Takahashi J. Strategies for bringing stem cell-derived dopamine neurons to the clinic: The Kyoto trial. Prog Brain Res. 2017; 230: 213–26.
  44. Коваленко В.Р., Хабарова Е.А., Рзаев Д.А., Медведев С.П. Клеточные модели, геномные технологии и клиническая практика: синтез знаний для исследования механизмов, диагностики и терапии болезни Паркинсона. Гены и клетки. 2017; 2: 11–28. [Kovalenko V.R., Khabarova E.A., Rzaev D.A., Medvedev S.P. Cell models, genomes technology and clinical practice: knowledge synthesis for mechanisms, diagnostic and therapy investigations of Parkinson’s disease. Genes and cells. 2017; 2: 11–28 (in Russian)]
  45. Zhou X., Xin J., Fan N., Zou Q., Huang J., Ouyang Z., Zhao Y., Zhao B., Liu Z., Lai S., Yi X., Guo L., Esteban M.A., Zeng Y., Yang H., Lai L. Generation of CRISPR/Cas9-mediated gene-targeted pigs via somatic cell nuclear transfer. Cell. Mol. Life Sci. 2015; 72 (6): 1175–84.
  46. Wang X., Cao C., Huang J., Yao J., Hai T., Zheng Q., Wang X., Zhang H., Qin G., Cheng J., Wang Y., Yuan Z., Zhou Q., Wang H., Zhao J. One-step generation of triple gene- targeted pigs using CRISPR/Cas9 system. Sci. Rep. 2016; 9 (6): 1–7.
  47. Liu Y.Y., Yang X.Y., Li Z., Liu Z.L., Cheng D., Wang Y., Wen X.J., Hu J.Y., Liu J., Wang L.M., Wang H.J. Characterization of polyethylene glycol-polyethyleneimine as a vector for alpha-synuclein siRNA delivery to PC12 cells for Parkinson’s disease. CNS Neurosci Ther. 2014; 20 (1): 76–85.
  48. Maiti P., Manna J., Dunbar G.L. Current understanding of the molecular mechanisms in Parkinson’s disease: Targets for potential treatments. Transl Neurodegener. 2017; 6 (28): doi: 10.1186/s40035-017-0099-z.
  49. Mittermeyer G., Christine C.W., Rosenbluth K.H., Baker S.L., Starr P., Larson P., Kaplan P.L., Forsayeth J., Aminoff M.J., Bankiewicz K.S. Long-term evaluation of a phase 1 study of AADC gene therapy for Parkinson’s disease. Hum Gene Ther. 2012; 4: 377–81.
  50. Kim-Ha J., Kim Y.J. Age-related epigenetic regulation in the brain and its role in neuronal diseases. BMB Rep. 2016; 49 (12): 671–80.
  51. Desplats P., Spencer B., Coffee E., Patel P., Michael S., Patrick C., Adame A., Rockenstein E., Masliah E. Alpha-synuclein sequesters Dnmt1 from the nucleus: a novel mechanism for epigenetic alterations in Lewy body diseases. J. Biol. Chem. 2011; 286 (11): 9031–7.
  52. Lungu G., Stoica G., Ambrus A. MicroRNA profiling and the role of microRNA-132 in neurodegeneration using a rat model. Neurosci Lett. 2013; 553: 153–8.
  53. Roy A., Ghosh A., Jana A., Liu X., Brahmachari S., Gendelman H.E., Pahan K. Sodium phenylbutyrate controls neuroinflammatory and antioxidant activities and protects dopaminergic neurons in mouse models of Parkinson’s disease. PLoS One. 2012; 7 (6). e38113. doi: 10.1371/journal.pone.0038113.
  54. Muroyama A., Fujita A., Lv C., Kobayashi S., Fukuyama Y., Mitsumoto Y. Magnolol Protects against MPTP/MPP(+)-Induced Toxicity via Inhibition of Oxidative Stress in In Vivo and In Vitro Models of Parkinson’s Disease. Parkinsons Dis. 2012. doi: 10.1155/2012/985157.
  55. Singh S., Jamwal S., Kumar P. Neuroprotective potential of Quercetin in combination with piperine against 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced neurotoxicity. Neural Regen Res. 2017; 7: 1137–44.
  56. López A., Ortiz F., Doerrier C. Mitochondrial impairment and melatonin protection in parkinsonian mice do not depend of inducible or neuronal nitric oxide synthases. PLoS One. 2017; 12 (8). e0183090. doi: 10.1371/journal.pone.0183090.
  57. Samoylenko V., Rahman M.M., Tekwani B.L., Tripathi L.M., Wang Y.H., Khan S.I., Khan I.A., Miller L.S., Joshi V.C., Muhammad I. Banisteriopsis caapi, a unique combination of MAO inhibitory and antioxidative constituents for the activities relevant to neurodegenerative disorders and Parkinson’s disease. J. Ethnopharmacol. 2010; 127 (2): 357–67.
  58. Romuk E., Szczurek W., Nowak P., Skowron M., Prudel B., Hudziec E., Chwalińska E., Birkner E. Effects of Propofol on Oxidative Stress Parameters in Selected Parts of the Brain in a Rat Model of Parkinson Disease. Postepy Hig Med Dosw. 2016; 70: 1441–50.