МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ РИСКА СЕМЕЙНОГО АДЕНОМАТОЗНОГО ПОЛИПОЗА

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2018-06-11

Т.А. Музаффарова(1), кандидат медицинских наук, Д.Ж. Мансорунов(1), И.Ю. Сачков(2), кандидат медицинских наук, А.Ю. Кузеванова(1), А.В. Карпухин(1), доктор биологических наук, профессор, А.А. Алимов(1), кандидат биологических наук, PhD, Doctor of Medicine 1-ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», Российская Федерация, 115478, Москва, ул. Москворечье, д. 1; 2-ГБУЗ «ГКБ им. братьев Бахрушиных ДЗМ», Российская Федерация, 107014, Москва, ул. Стромынка, д. 7 Е-mail: andrei.alimov2010@yandex.ru

Введение. Появление генетической предрасположенности к семейному аденоматозному полипозу принято связывать с функциональными нарушениями системы репарации. Молекулярно-генетические механизмы этого процесса мало изучены и нуждаются в уточнении. Цель исследования. Провести оценку возможной ассоциации между аллельным статусом локуса rs2155209 гена MRE11А и риском появления полипов у пациентов с наличием и отсутствием мутаций в генах АРС и MUTYH. Методы. Исследование на наличие мутаций и определение аллельного статуса проводили общепринятыми методами с использованием конформационно-чувствительного гель-электрофореза и секвенирования ДНК. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программного обеспечения Microsoft Excel и интернет-ресурса MEDCALC. Результаты. Оценена связь полиморфизма rs2155209 гена MRE11А с заболеванием. Определен спектр мутаций в гене АРС в выборке пациентов с аденоматозным полипозом. Показано, что микроделеции гена АРС встречаются наиболее часто, и составляя около половины всех обнаруженных мутаций. В результате скрининга выявлены новые мутации этого гена в 10 семьях. В 39% случаев не удалось обнаружить изменений в генах, ассоциированных с развитием полипоза. Типирование полиморфного регуляторного сайта гена MRE11А rs2155209 показало, что для выборки больных без мутаций существует ассоциация генотипов, включающих аллель С, с полипозом. Анализ распределения частот аллельных вариантов позволяет рассматривать аллель С как один из факторов риска развития полипоза без мутаций в генах АРС и MUTYH (OR=2,8; 95% CI: 1,42–5,53; p=0,0029). В присутствии таких мутаций аллель С не является модификатором риска. С другой стороны, генотип ТТ ассоциирован с пониженным риском аденоматозного полипоза без мутаций в гене АРС. Заключение. Предположено, что изменение уровня экспрессии гена MRE11А может быть одной из причин развития полипов
Ключевые слова: 
полиморфизм

Список литературы: 
  1. Kumar V. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 8th ed. Philadelphia, PA: Saunders/Elsevier; 2010. “17 – Polyps” ISBN 978-1-4160-3121-5
  2. Talseth-Palmer B.A. The genetic basis of colonic adenomatous polyposis syndromes. Hereditary Cancer in Clinical Practice. 2017; 15: 5. https://doi.org/10.1186/s13053-017-0065-x.
  3. Home page: National Library of Medicine (US). Genetics Home Reference [Internet]. Familial adenomatous polyposis. Available from: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/familial-adenomatous-polyposis).
  4. Inra J.A., Steyerberg E.W., Grover S., McFarland A., Syngal S., Kastrinos F. Racial variation in frequency and phenotypes of APC and MUTYH mutations in 6,169 individuals undergoing genetic testing. Genet Med. 2015; 17: 815–21. https://doi.org/10.1038/gim.2014.199
  5. Grover S., Kastrinos F., Steyerberg E.W., Cook E.F., Dewanwala A., Burbidge L.A., Wenstrup R.J., Syngal S. Prevalence and phenotypes of APC and MUTYH mutations in patients with multiple colorectal adenomas. JAMA. 2012; 308 (5): 485–92.
  6. Bernstein C., Bernstein H. Epigenetic reduction of DNA repair in progression to gastrointestinal cancer. World Journal of Gastrointestinal Oncology. 2015; 7 (5): 30–46. http://doi.org/10.4251/wjgo.v7.i5.30
  7. Sinha S., Villarreal D., Shim E.Y., Lee S.E. Risky business: Microhomology-mediated end joining. Mutat Res. 2016; 788: 17–24.
  8. Liang L., Deng L., Chen Y., Li G.C., Shao C., Tischfield J.A. Modulation of DNA end joining by nuclear proteins. J. Biol. Chem. 2005; 280: 31442–9.
  9. Wu Z., Wang P., Song C., Wang K., Yan R., Li J., Dai L. Evaluation of miRNA-binding-site SNPs of MRE11A, NBS1, RAD51 and RAD52 involved in HRR pathway genes and risk of breast cancer in China. Mol. Genet Genomics. 2015; 290 (3): 1141–53. https://doi.org/10.1007/s00438-014-0983-5
  10. Naccarati A., Rosa F., Vymetalkova V., Barone E., Jiraskova K., Di Gaetano C., … Pardini B. Double-strand break repair and colorectal cancer: gene variants within 3’ UTRs and microRNAs binding as modulators of cancer risk and clinical outcome. Oncotarget. 2016; 7: 23156–69.
  11. Podralska M., Ziółkowska-Suchanek I., Żurawek M., Dzikiewicz-Krawczyk A., Słomski R., Nowak J., Stembalska A., Pesz K., Mosor M. Genetic variants in ATM, H2AFX and MRE11 genes and susceptibility to breast cancer in the polish population. BMC Cancer. 2018; 18 (1): 452. https://doi.org/10.1186/s12885-018-4360-3
  12. Музаффарова Т.А., Поспехова Н.И., Карпухин А.В. Наследственная предрасположенность к семейному аденоматозному полипозу. Медицинская генетика. 2005; 4 (7): 308–16. [Muzaffarova T.A., Pospekhova N.I., Karpukhin A.V. Hereditary predisposition to familial adenomatous polyposis. Medical genetics. 2005; 4 (7): 308–16 (in Russian)]
  13. Музаффарова Т.А., Поспехова Н.И., Сачков И.Ю., Кузьминов А.М., Гинтер Е.К., Карпухин А.В. Новые мутации в гене АРС при семейном аденоматозном полипозе: обнаружение, характеристика и анализ. Бюлл. эксп. биол. и мед. 2005; 139 (3): 334–6. [Muzaffarova T.A., Pospekhova N.I., Sachkov I.Y., Kuz’minov A.M., Ginter E.K., Karpukhin A.V. New mutations in the APC gene in familial adenomatous polyposis: detection, characterization, and analysis. Bull Exp Biol Med. 2005; 139 (3): 334–6 (in Russian)]
  14. The 1000 Genomes Project Consortium. A global reference for human genetic variation. Nature. 2015; 526 (7571): 68–74. https://doi.org/10.1038/nature15393.