РОЛЬ ЯДЕРНОГО ФАКТОРА NF-κB И БЕЛКА ФОН ХИППЕЛЬ–ЛИНДАУ В ФОРМИРОВАНИИ МОЛЕКУЛЯРНОГО ПОРТРЕТА ОПУХОЛИ ПОЧКИ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2019-03-03

Л.В. Спирина(1, 2), доктор медицинских наук, Е.М. Слонимская(1, 2), доктор медицинских наук, профессор, З.А. Юрмазов(1), кандидат медицинских наук, Е.А. Усынин(1), доктор медицинских наук, Н.А. Лушникова(1), Н.В. Тарасенко(3, 2), кандидат медицинских наук, И.В. Кондакова1, доктор медицинских наук профессор 1-НИИ онкологии ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» РАН, Российская Федерация, 634050, Томск, пер. Кооперативный, д. 5; 2-ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет», Российская Федерация, 634050, Томск, ул. Московский тракт, д. 2; 3-НИИ медицинской генетики ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр» РАН, Российская Федерация, 634050, Томск, Набережная реки Ушайки, 10 Е-mail: spirinalvl@mail.ru

В обзоре представлены данные о роли ядерного фактора NF-κB и белка фон Хиппель–Линдау (VHL) в развитии рака почки. Химио- и радиорезистентность, характерные для почечноклеточного рака (ПКР), до недавнего времени представляли собой значимую проблему в лечении пациентов. Открытие ключевого механизма опухолевой прогрессии явилось значимым прорывом для данного заболевания, где долгое время главенствовали хирургические подходы. Известно, что большинство случаев ПКР связаны с герминогенными или соматическими мутациями белка VHL, реализующиеся за счет гиперэкспрессии ядерного фактора, активируемого гипоксией (HIF-1) и гиперпродукции сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Однако применение таргетных препаратов, блокирующих ключевые молекулы ангиогенеза, существенно не увеличивало число объективных ответов у больных. Кроме того, уже доказана роль воспалительных реакций и, в частности, их ключевого медиатора, ядерного фактора NF-κB, в онкогенезе рака почки. Таким образом, в настоящее время возникло представление о молекулярном портрете опухоли, который в большей степени опосредован продукцией ряда онкобелков и белков-онкосупрессоров, активирующих ядерные факторы NF-κB и HIF. Решающее значение в развитии рака почки имеет белок VHL, который способен запускать каскад молекулярных реакций, связанных с развитием и ростом новых сосудов, а также регуляцией воспалительных реакций. Следовательно, определение биологических особенностей опухоли важно для формирования оптимальных подходов для персонифицированного лечения больных раком почки.
Ключевые слова: 
рак почки, NF-κB, HIF-1

Список литературы: 
  1. Спирина Л.В., Усынин Е.А., Кондакова И.В., Юрмазов З.А., Слонимская Е.М. Влияние таргетной терапии на содержание транскрипционных, ростовых факторов, протеинкиназы TOR и активности внутриклеточных протеиназ у больных диссеминированным раком почки. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015; 160 (12): 768–72. [Spirina L.V., Usynin E.A., Kondakova I.V., Yurmazov Z.A., Slonimskaya E.M. Effect of Target Therapy on the Content of Transcription and Growth Factors, Protein Kinase TOR, and Activity of Intracellular Proteases in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2015; 160 (12): 768–72 https://doi.org/10.1007/s10517-016-3313-6 (in Russian)]
  2. 2. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А., Юрмазов З.А. Регуляция экспрессии транскрипционных факторов и фактора роста эндотелия протеасомной системой при метастазировании рака почки. Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2012; 23 (1): 27–32. [Spirina L.V., Kondakova I.V., Usynin E.A., Yurmazov Z.A. Regulation of expression of transcription factors and endothelial growth factor by the proteasome system during metastasis of kidney cancer. Vestnik RONC im. N. N. Blohina RAMN. 2012; 23 (1): 27–32 (in Russian)]
  3. 3. Cho D.C., Mier J.W. Dual inhibition of PI3-kinase and mTOR in renal cell carcinoma. Curr Cancer Drug Targets. 2013; 13 (2): 126–42.
  4. 4. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А., Коломиец Л.А., Винтизенко С.И., Бочкарева Н.В., Чернышова А.Л. Активность протеасом и содержание ростовых факторов при раке почки, мочевого пузыря и эндометрия. Российский онкологический журнал. 2010; 1: 23–5. [Spirina L.V., Kondakova I.V., Usynin E.A., Kolomiec L.A., Vintizenko S.I., Bochkareva N.V., Chernyshova A.L. Proteasome activity and the content of growth factors in cancer of the kidney, bladder and endometrium. Russian Journal of Oncology. 2010; 1: 23–5 (in Russian)]
  5. 5. Iwai K., Yamanaka K., Kamura T., Minato N., Conaway R.C., Conaway J.W., Klausner R.D., Pause A. Identification of the von Hippel-lindau tumor-suppressor protein as part of an active E3 ubiquitin ligase complex. Proc Natl Acad Sci USA. 1999; 96 (22): 12436–41.
  6. 6. Kroeger N., Seligson D.B., Signoretti S., Yu H., Magyar C.E., Huang J., Belldegrun A.S., Pantuck A.J. Poor prognosis and advanced clinicopathological features of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) are associated with cytoplasmic subcellular localisation of Hypoxia inducible factor-2α. Eur. J. Cancer. 2014; 50 (8): 1531–40. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2014.01.031
  7. 7. Shen C., Kaelin W.G. Jr. The VHL/HIF axis in clear cell renal carcinoma. Semin Cancer Biol. 2012; 23 (1): 18–25. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2012.06.001
  8. 8. Zhao Z., Chen C., Lin J., Zeng W., Zhao J., Liang Y., Tan Q., Yang C., Li H.Synergy between von Hippel-Lindau and P53 contributes to chemosensitivity of clear cell renal cell carcinoma. Mol. Med. Rep. 2016; 14 (3): 2785–90. https://doi.org/10.3892/mmr.2016.5561
  9. 9. Razafinjatovo C.F., Stiehl D., Deininger E., Rechsteiner M., Moch H., Schraml P.VHL missense mutations in the p53 binding domain show different effects on p53 signaling and HIFα degradation in clear cell renal cell carcinoma. Oncotarget. 2017; 8 (6): 10199–212. https://doi.org/10.18632/oncotarget.14372
  10. 10. Menke J., Kriegsmann J., Schimanski C.C., Schwartz M.M., Schwarting A., Kelley V.R. Autocrine CSF-1 and CSF-1 receptor coexpression promotes renal cell carcinoma growth. Cancer Res. 2012; 72 (1): 187–200. https://doi.org/10.1158/0008-5472
  11. 11. Meléndez-Rodriguez F., Roche O., Sanchez-Prieto R., Aragones J. Hypoxia-Inducible Factor 2-Dependent Pathways Driving Von Hippel-Lindau-Deficient Renal Cancer. Front Oncol. 2018; 8: 214. https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00214
  12. 12. De Vivar Chevez A.R., Finke J., Bukowski R. The role of inflammation in kidney cancer. Adv Exp. Med. Biol. 2014; 816: 197–234. https://doi.org/10.1007/978-3-0348-0837-8_9.
  13. 13. Reuter S., Gupta S.C., Chaturvedi M.M., Aggarwal B.B. Oxidative stress, inflammation, and cancer: how are they linked? Free Radic Biol Med. 2010; 49 (11): 1603–16. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2010.09.006
  14. 14. Fitzgerald J.P., Nayak B., Shanmugasundaram K., Friedrichs W., Sudarshan S., Eid A.A., DeNapoli T., Parekh D.J., Gorin Y., Block K. Nox4 mediates renal cell carcinoma cell invasion through hypoxia-induced interleukin 6- and 8-production. PLoS ONE. 2012; 7 (1): e30712. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030712
  15. 15. Kaelin W.G. Jr. Treatment of kidney cancer: insights provided by the VHL tumor-suppressor protein. Cancer. 2009; 15 (115 (10 Suppl)): 2262–72. https://doi.org/10.1002/cncr.24232
  16. 16. Jöhrer K., Zelle-Rieser C., Perathoner A., Moser P., Hager M., Ramoner R., Gander H., Höltl L., Bartsch G., Greil R., Thurnher M. Up-regulation of functional chemokine receptor CCR3 in human renal cell carcinoma. Clin Cancer Res. 2005; 11 (7): 2459–65. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04-0405
  17. 17. Xia Y., Shen S., Verma I.M. NF-κB, an active player in human cancers. Cancer Immunol Res. 2014; 2 (9): 823–30. https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-14-0112
  18. 18. Al-Sadi R., Guo S., Ye D., Rawat M., Ma T.Y. TNF-α Modulation of Intestinal Tight Junction Permeability Is Mediated by NIK/IKK-α Axis Activation of the Canonical NF-κB Pathway. Am. J. Pathol. 2016; 186 (5): 1151–65. https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2015.12.016
  19. 19. Gupta S.C., Sundaram C., Reuter S., Aggarwal B.B. Inhibiting NF-κB activation by small molecules as a therapeutic strategy. Biochim Biophys Acta. 2010; 1799 (10–12): 775–87. https://doi.org/10.1016/j.bbagrm.2010.05.004
  20. 20. D’Ignazio L., Batie M., Rocha S. Hypoxia and Inflammation in Cancer, Focus on HIF and NF-κB. Biomedicines. 2017; 5 (2): 21. https://doi.org/10.3390/biomedicines5020021
  21. 21. Safa A.R. c-FLIP, a master anti-apoptotic regulator. Exp Oncol. 2012; 34 (3): 176–84.
  22. 22. Zhang H., Sun S.C. NF-κB in inflammation and renal diseases Cell Biosci. 2015; 5: 63. https://doi.org/10.1186/s13578-015-0056-4
  23. 23. Kim H.D., Yu S.J., Kim H.S., Kim Y.J., Choe J.M., Park Y.G., Kim J., Sohn J. Interleukin-4 induces senescence in human renal carcinoma cell lines through STAT6 and p38 MAPK. J. Biol. Chem. 2013; 288 (40): 28743–54. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.499053
  24. 24. Linehan W.M., Ricketts C.J. The metabolic basis of kidney cancer. Semin Cancer Biol. 2012; 23 (1): 46–55. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2012.06.002
  25. 25. An H., Xu L., Zhu Y., Lv T., Liu W., Liu Y., Liu H., Chen L., Xu J., Lin Z. High CXC chemokine receptor 4 expression is an adverse prognostic factor in patients with clear-cell renal cell carcinoma. Br. J. Cancer. 2014; 110 (9): 2261–8. https://doi.org/10.1038/bjc.2014.179
  26. 26. Labrousse-Arias D., Martinez-Alonso E., Corral-Escariz M., Bienes-Martinez R., Berridy J., Serrano-Oviedo L., Conde E., Garcia-Bermejo M.L., Giménez-Bachs J.M., Salinas-Sánchez A.S., Sánchez-Prieto R., Yao M., Lasa M., Calzada M.J. VHL promotes immune response against renal cell carcinoma via NF-κB-dependent regulation of VCAM-1. J. Cell. Biol. 2017; 216 (3): 835–47. https://doi.org/10.1083/jcb.201608024
  27. 27. Asgarova A., Asgarov K., Godet Y., Peixoto P., Nadaradjane A., Boyer-Guittaut M., Galaine J., Guenat D., Mougey V., Perrard J., Pallandre J.R., Bouard A., Balland J., Tirole C., Adotevi O., Hendrick E., Herfs M., Cartron P.F., Borg C., Hervouet E. PD-L1 expression is regulated by both DNA methylation and NF-kB during EMT signaling in non-small cell lung carcinoma. Oncoimmunology. 2018; 7 (5): e1423170. https://doi.org/10.1080/2162402X.2017.1423170.
  28. 28. Bally A.P., Lu P., Tang Y., Austin J.W., Scharer C.D., Ahmed R., Boss J.M. NF-κB regulates PD-1 expression in macrophages. J. Immunol. 2015; 194 (9): 4545–54. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1402550
  29. 29. Makhov P., Naito S., Haifler M., Kutikov A., Boumber Y., Uzzo R.G., Kolenko V.M. The convergent roles of NF-κB and ER stress in sunitinib-mediated expression of pro-tumorigenic cytokines and refractory phenotype in renal cell carcinoma. Cell Death Dis. 2018; 9 (3): 374. https://doi.org/10.1038/s41419-018-0388-1