АНАЛИЗ ГЕРМИНАЛЬНЫХ МУТАЦИЙ В ОНКОГЕНАХ И ОНКОСУПРЕССОРАХ У ЖЕНЩИН С ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2020-02-10

А.В. Савкова(1), А.В. Герасимов(2), кандидат медицинских наук, Г.В. Васильев(3), кандидат биологических наук, С.Э. Красильников(2), доктор медицинских наук, профессор, Л.Ф. Гуляева(1), доктор биологических наук, профессор, В.Е. Войцицкий(2), доктор медицинских наук, профессор 1-ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины, Российская Федерация, 630117, Новосибирск, ул. Тимакова, д. 2; 2-ГБУЗ Новосибирской области «Новосибирский областной клинический онкологический диспансер», Российская Федерация, 630108, Новосибирск, ул. Плахотного, д. 2; 3-ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики» Сибирского отделения Российской академии наук, Российская Федерация, 630090, Новосибирск, пр. Академика Лаврентьева, д. 10 E-mail: [email protected]

Введение. Первично-множественные злокачественные новообразования (ПМЗН) чаще развиваются у лиц с наследственной предрасположенностью к онкологическим заболеваниям. В их геноме присутствуют аллельные варианты онкогенов и генов-он- косупрессоров, а также их сочетания, которые нарушают функциональную активность соответствующих белков. Это приво- дит к развитию опухолей определенного спектра и клинически проявляется как семейные онкологические синдромы. Материал и методы. Проведено секвенирование 50 ключевых генов, связанных с канцерогенезом, для 8 женщин с диагнозом ПМЗН и отягощенным опухолями семейным анамнезом. Результаты. Выявлено 26 полиморфных вариантов в 18 генах, из них 10 расположены в интронах, 1 – в регуляторном районе гена, 10 являются сайленс-мутациями, 5 – миссенс-мутациями. У каждой пациентки обнаружено от 9 до 17 таких вариантов. Предположительно присутствие полиморфизма RET rs1800863 в существующем геномном контексте предопределило раз- витие медуллярного рака щитовидной железы у пациентки и ее дочери. В семье 2-й пациентки выявлена картина, характер- ная для Ли-Фраумени-подобного синдрома. Есть повод утверждать, что либо единственный гомозиготный TP53 rs1800372- полиморфизм либо его сочетание с TP53 rs1042522-полиморфизмом определяет наличие данного синдрома в ее семье. Заключение. Частота полиморфизмов rs55986963, rs1050171, rs12628 в выборке превышает таковую в популяции. Для об- суждения вопроса об их влиянии на развитие ПМЗН требуется расширение выборки за счет онкологических больных и здоровых женщин.
Для цитирования: 
Савкова А.В., Герасимов А.В., Васильев Г.В., Красиль- ников С.Э., Гуляева Л.Ф., Войцицкий В.Е. АНАЛИЗ ГЕРМИНАЛЬНЫХ МУТАЦИЙ В ОНКОГЕНАХ И ОНКОСУПРЕССОРАХ У ЖЕНЩИН С ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ. Молекулярная медицина, 2020; (2): -https://doi.org/10.29296/24999490-2020-02-10
Список литературы: 
  1. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (Заболеваемость и смертность), под ред. Каприна А.Д., Ста- ринского В.В., Петровой Г.В. М., 2018; 250. [Kaprin A., Starinsky V., Petrova G., editors. Malignant new growths in Russia in 2017 (Incidence and mortality). M., 2018: 250 (in Russian)]
  2. Zhong R., Liu L., Zou L., Sheng W., Zhu B., Xiang H., Chen W., Chen J., Rui R., Zheng X., Yin J., Duan S., Yang B., Sun J., Lou J., Liu L., Xie D., Xu Y., Nie S., Miao X. Genetic variations in the TGF signaling pathway, smoking and risk of colorectal cancer in a Chinese population. Carcinogenesis. 2013; 34 (4): 936–42. https:// doi.org/10.1093/carcin/bgs395
  3. Figlioli G., Landi S., Romei C., Elisei R., Gemignani F. Medullary thyroid carcinoma (MTC) and RET proto-oncogene: Mutation spectrum in the familial cases and a meta- analysis of studies on the sporadic form. Mutat. Res. 2013; 752 (1): 36–44. https://doi. org/10.1016/j.mrrev.2012.09.002
  4. Machens A., Frank-Raue K., Lorenz K., Ron- dot S., Raue F., Dralle H. Clinical relevance of RET variants G691S, L769L, S836S and S904S to sporadic medullary thyroid cancer. Clin Endocrinol (Oxf). 2012; 76 (5): 691–7. https:// doi.org/10.1111/j.1365-2265.2011.04293.x.
  5. Sheikholeslami S., Zarif Yeganeh M., Hoghooghi Rad L., Golab Ghadaksaz H., Hedayati M. Haplotype frequency of G691S/S904S in the RET proto-onco-gene in patients with medullary thyroid carcinoma. Iran J. Public Health. 2014; 43 (2): 235–40.
  6. Arneth B. G691S/S904S polymorphism in the RET protooncogene of a 25-year-old medi- cal student with bilateral pheochromocyto- ma. Indian J. Hum Genet. 2009; 15 (1): 32–5. https://doi.org/10.4103/0971-6866.50868.
  7. Tomei S., Adams S., Uccellini L., Bedognetti D., De Giorgi V., Erdenebileg N., Ascierto M.L., Reinboth J., Liu Q., Bevilacqua G., Wang E., Mazzanti C., Marincola F.M. Association between HRAS rs12628 and rs112587690 polymorphisms with the risk of melanoma in the North Am. population. Med. Oncol. 2012; 29 (5): 3456–61. https:// doi.org/10.1007/s12032-012-0255-3.
  8. Deben C., Van den Bossche J., Van Der Steen N., Lardon F., Wouters A., de Beeck K.O., Hermans C., Jacobs J., Peeters M., Van Camp G., Rolfo C., Deschoolmeester V., Pauwels P. Deep sequencing of the TP53 gene reveals a potential risk allele for non– small cell lung cancer and supports the negative prognostic value of TP53 variants. Tumour Biol. 2017; 39 (2): 1010428317694327. https://doi.org/10.1177/1010428317694327.
  9. Samuel N., Id Said B., Guha T., Novokmet A., Li W., Silwal-Pandit L., Børrsen-Dale A.L., Langerød A., Hudson T.J., Malkin D. Assess- ment of TP53 polymorphisms and MDM2 SNP309 in premenopausal breast cancer risk. Hum Mutat. 2017; 38 (3): 265–8. https:// doi.org/10.1002/humu.23154.
  10. Bilous N., Abramenko I., Saenko V., Chu- mak A., Dyagil I., Martina Z., Kryachok I. Clinical relevance of TP53 polymorphic genetic variations in chronic lymphocytic leukemia. Leuk Res. 2017; 58: 1–8. https:// doi.org/10.1016/j.leukres.2017.03.009.
  11. Mirabello L., Yeager M., Mai P.L., Gastier- Foster J.M., Gorlick R., Khanna C., Patiño- Garcia A., Sierrasesúmaga L., Lecanda F., Andrulis I.L., Wunder J.S., Gokgoz N., Barkauskas D.A., Zhang X., Vogt A., Jones K., Boland J.F., Chanock S.J., Savage S.A.Germline TP53 variants and susceptibility to osteosarcoma. J. Natl Cancer Inst. 2015; 107 (7): 101. https://doi.org/10.1093/jnci/djv101.
  12. Zhang J., Yang J., Chen Y., Mao Q., Li S., Xiong W., Lin Y., Chen J., Ge J. Genetic vari- ants of VEGF (rs201963 and rs3025039) and KDR (rs7667298, rs2305948, and rs1870377) are associated with glioma risk in a han chinese population: a case-control study. Mol. Neurobiol. 2016; 53 (4): 2610–8. https:// doi.org/10.1007/s12035-015-9240-0.
  13. Agarwal D., Hatzis C., Pusztai L. Functional polymorphisms in cancer. Oncoscience. 2015; 2 (2): 73–4.
  14. Neklason D.W., Done M.W., Sargent N.R., Schwartz A.G., Anton-Culver H., Griffin C.A., Ahnen D.J., Schildkraut J.M., Tom- linson G.E., Strong L.C., Miller A.R., Stopfer J.E., Burt R.W. Activating mutation in MET oncogene in familial colorectal cancer. BMC Cancer. 2011; 11: 424. https://doi. org/10.1186/1471-2407-11-424.
  15. Liu S., Meric-Bernstam F., Parinyanitikul N., Wang B., Eterovic A.K., Zheng X., Gagea M., Chavez-MacGregor M., Ueno N.T., Lei X., Zhou W., Nair L., Tripathy D., Brown P.H., Hortobagyi G.N., Chen K., Mendelsohn J., Mills G.B., Gonzalez-Angulo A.M. Func- tional consequence of the MET-T1010I polymorphism in breast cancer. Onco- target. 2015; 6 (5): 2604–14.
  16. Tian X., Dai S., Sun J., Jiang S., Jiang Y. Asso- ciation between TP53 Arg72Pro polymor- phism and leukemia risk: a meta-analysis of 14 case-control studies. Sci Rep. 2016. 7 (6): 24097. https://doi.org/10.1038/srep24097.
  17. Tian X., Dai S., Sun J., Jiang S., Jiang Y. The association between the TP53 Arg72Pro polymorphism and colorectal cancer: An updated meta-analysis based on 32 stud- ies. Oncotarget. 2017; 8 (1): 1156–65. htt- ps://doi.org/10.18632/oncotarget.1358.
  18. Apsalikov B., Manambaeva Z., Ospanov E., Massabayeva M., Zhabagin K., Zhagiparova Z., Maximov V., Voropaeva E., Apsalikov K., Belikhina T., Abdrahmanov R., Cherepkova E., Tanatarov S., Massadykov A., Urazalina N. BRCA1 and TP53 gene-mutations: family predisposition and radioecological risk of developing breast cancer. Asian. Pac. J. Cance.r Prev. 2016; 17 (8): 4059–62.
  19. Hu S., Zhao L., Yang J., Hu M. The associa- tion between polymorphism of P53 codon 72 Arg/Pro and hepatocellular carcinoma susceptibility: evidence from a meta- analysis of 15 studies with 3704 cases. Meta Gene. 2013; 1: 126–37. https://doi. org/10.1016/j.mgene.2013.09.010.
  20. Xi Y., Liu C., Xin X. Association Between a Single Nucleotide Polymorphism in the TP53 region and risk of ovarian cancer. Cell Biochem Biophys. 2014; 70 (3): 1907–12. https://doi.org/10.1007/s12013-014-0150-y