SASP ЭНДОТЕЛИЯ И ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ КЛЕТОК СОСУДОВ: РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ТЕРАПИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2022-04-02

Д.В. Савицкий(1), Н.С. Линькова(1–3), Е.О. Кожевникова(1), Г.Б. Сараев(1), К.Л. Козлов(1, 4), И.М. Кветной(5, 6)
1-Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии,
Российская Федеpация, 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3;
2-Академия постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России,
Российская Федеpация, 125371, Москва, Волоколамское шоссе, д. 91;
3-Белгородский национальный исследовательский университет,
Российская Федерация, 308015, Белгород, ул. Победы, 85;
4-ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ,
Российская Федерация, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6;
5-Санкт-Петербургский государственный университет,
Российская Федеpация, 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 2;
6-Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии МЗ РФ,
Российская Федеpация, 191036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2–4

Секреторный фенотип, связанный со старением (senescence-associated secretory phenotype, SASP) – одна из причин развития ассоциированных с возрастом заболеваний, в том числе атеросклероза. Цель обзора – анализ данных о роли SASP-клеток сердечно-сосудистой системы в патогенезе и фармакотерапии атеросклероза. В формировании SASP эндотелиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов важную роль играет повышение синтеза провоспалительных цитокинов (IL1, IL6, IL8, TNF, MCP), снижение продукции противовоспалительного цитокина IL4, факторов апоптоза (p16, p53), активация фактора тромбоза PAI-1, MMP и других сигнальных молекул. SASP сенесцентных клеток изменяет функции их микроокружения и вызывает хроническую воспалительную реакцию (inflamm-aging), способствующую повреждению сосудов. В экспериментальных исследованиях некоторые сенолитические кардио- и геропротекторы (метформин, ресвератрол, дигоксин, рапамицин, кверцитин и др.) препятствуют формированию SASP эндотелиальными и гладкомышечными клетками и предотвращают развитие атеросклероза. Поиск веществ, препятствующих формированию SASP и предотвращающих развитие атеросклероза, является важной задачей геронтологии и молекулярной медицины.
Ключевые слова: 
SASP, атеросклероз, сердечно-сосудистая система, эндотелий, воспаление
Для цитирования: 
Савицкий Д.В., Линькова Н.С., Кожевникова Е.О., Сараев Г.Б., Козлов К.Л., Кветной И.М. SASP ЭНДОТЕЛИЯ И ГЛАДКОМЫШЕЧНЫХ КЛЕТОК СОСУДОВ: РОЛЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ТЕРАПИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА. Молекулярная медицина, 2022; (4): 9-15https://doi.org/10.29296/24999490-2022-04-02
Список литературы: 
  1. Sabharwal S.S., Schumacker P.T. Mitochondrial ROS in cancer: initiators, amplifiers or an Achilles’ heel? Nat Rev Cancer. 2014; 14: 709–21. DOI: 10.1038/nrc3803
  2. Ballinger S.W. Beyond retrograde and anterograde signalling: mitochondrial-nuclear interactions as a means for evolutionary adaptation and contemporary disease susceptibility. Biochem Soc Trans. 2013; 41: 111–7. DOI: 10.1042/BST20120227.
  3. Berneburg M., Kamenisch Y., Krutmann J., Rocken M. To repair or not to repair – no longer a question: repair of mitochondrial DNA shielding against age and cancer. Exp Dermatol. 2006; 15: 1005–15. DOI: 10.1111/j.1600-0625.2006.00508.x
  4. He X., Zhou A., Lu H, Chen Y., Huang G., Yue X., Zhao P., Wu Y. Suppression of mitochondrial complex I influences cell metastatic properties. PLoS One. 2013; 8: e61677. DOI:10.1371/journal.pone.0061677.
  5. Shakeri H., Lemmens K., Gevaert A.B., De Meyer G.R.Y., Segers V.F.M. Cellular senescence links aging and diabetes in cardiovascular disease. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2018; 315 (3): 448–62. DOI:10.1152/ajpheart.00287.2018.
  6. Tyrrell D.J., Blin M.G., Song J., Wood S.C., Zhang M., Beard D.A., Goldstein D. Age-associated mitochondrial dysfunction accelerates atherogenesis. Circ Res. 2020; 126 (3): 298–314. DOI: 10.1161/circresaha.119.315644.
  7. Sun Y., Wang X., Liu T., Zhu X., Pan X. The multifaceted role of the SASP in atherosclerosis: from mechanisms to therapeutic opportunities. Cell Biosci. 2022; 12 (1): 74.
  8. Khosla S., Farr J.N., Tchkonia T., Kirkland J.L. The role of cellular senescence in ageing and endocrine disease. Nat Rev Endocrinol. 2020; 16 (5): 263–75. DOI:10.1038/s41574-020-0335-y.
  9. Stojanovic S.D., Fiedler J., Bauersachs J., Thum T., Sedding D.G. Senescence-induced inflammation: an important player and key therapeutic target in atherosclerosis. Eur Heart J. 2020; 41 (31): 2983–96. DOI:10.1093/eurheartj/ehz919.
  10. Libby P. Targeting inflammatory pathways in cardiovascular disease: the inflammasome, interleukin-1, interleukin-6 and beyond. Cells. 2021; 10 (4): 951. DOI: 10.3390/cells10040951.
  11. Childs B.G., Baker D.J., Wijshake T., Conover C.A., Campisi J., van Deursen J.M. Senescent intimal foam cells are deleterious at all stages of atherosclerosis. Science. 2016; 354 (6311): 472–7. DOI: 10.1126/science.aaf6659.
  12. Stojanović S.D., Fuchs M., Kunz M., Xiao K., Just A., Pich A., Bauersachs J., Fielder J., Sedding J., Thum T. Inflammatory drivers of cardiovascular disease: molecular characterization of senescent coronary vascular smooth muscle cells. Front Physiol. 2020; 11: 520. DOI: 10.3389/fphys.2020.00520.
  13. Baker D.J., Childs B.G., Durik M., Wijers M.E., Sieben C.J., Zhong J., Saltness R.A., Jeganathan K.B., Verzosa G.C., Pezeshki A., Khazaie Kh., Miller J.D., van Deursen J.M. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016; 530 (7589): 184–9. DOI: 10.1038/nature16932.
  14. Song P., Zhao Q., Zou M.-H. Targeting senescent cells to attenuate cardiovascular disease progression. Ageing Res Rev. 2020; 60: 101072. DOI: 10.1016/j.arr.2020.101072.
  15. Song P., An J., Zou M-H. Immune clearance of senescent cells to combat ageing and chronic diseases. Cells. 2020; 9 (3): 671. DOI: 10.3390/cells9030671.
  16. Ungvari Z., Tarantini S., Donato A.J., Galvan V., Csiszar A. Mechanisms of vascular aging. Circ Res. 2018; 123 (7): 849–67. DOI: 10.1161/circresaha.118.311378.
  17. Weber C., Noels H. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options. Nat Med. 2011; 17 (11): 1410–22. DOI: 10.1038/nm.2538.
  18. Banerjee P., Kotla S., Reddy Velatooru L., Abe R.J., Davis E.A., Cooke J.P., Schadler K., Deswal A., Herrmann J., Lin S.H., Abe J.I., Le N.T. Senescence-associated secretory phenotype as a hinge between cardiovascular diseases and cancer. Front Cardiovasc Med. 2021; 8: 763930. DOI: 10.3389/fcvm.2021.763930.
  19. McDonald A.P., Meier T.R., Hawley A.E., Thibert J.N., Farris D.M., Wrobleski S.K., Henke P.K., Wakefield T.W., Myers Jr D.D. Aging is associated with impaired thrombus resolution in a mouse model of stasis induced thrombosis. Thromb Res. 2010; 125 (1): 72–8. DOI: 10.1016/j.thromres.2009.06.005
  20. Korybalska K., Kawka E., Kusch A., Aregger F., Dragun D., Jörres A., Bręborowicz A., Witowski J.Recovery of senescent endothelial cells from injury. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013; 68 (3): 250–7. DOI: 10.1093/gerona/gls169.
  21. Kotla S., Le N.T., Vu H.T., Ko K.A., Gi Y.J., Thomas T.N., Giancursio C., Lusis A., Cooke J., Fujiwara K., Abe J.-I. Endothelial senescence-associated secretory phenotype (SASP) is regulated by Makorin-1 ubiquitin E3 ligase. Metabolism. 2019; 100: 153962. DOI: 10.1016/j.metabol.2019.153962.
  22. Raucci A., Macri F., Castiglione S., Badi I., Vinci M.C., Zuccolo E. MicroRNA-34a: the bad guy in age-related vascular diseases. Cell Mol Life Sci. 2021; 78 (23): 7355–78. DOI: 10.1007/s00018-021-03979-4.
  23. Mistriotis P., Andreadis S.T. Vascular aging: molecular mechanisms and potential treatments for vascular rejuvenation. Ageing Res Rev. 2017; 37: 94–116. DOI: 10.1016/j.arr.2017.05.006.
  24. Grootaert M.O.J., Moulis M., Roth L., Martinet W., Vindis C., Bennett M.R., De Meyer G.R.Y. Vascular smooth muscle cell death, autophagy and senescence in atherosclerosis. Cardiovasc Res. 2018; 114 (4): 622–34. DOI: 10.1093/cvr/cvy007.
  25. Chi C., Li D.-J., Jiang Y.-J., Tong J., Fu H., Wu Y.-H., Shen F.-M. Vascular smooth muscle cell senescence and age-related diseases: state of the art. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019; 1865 (7): 1810–21. DOI: 10.1016/j.bbadis.2018.08.015.
  26. Gardner S.E., Humphry M., Bennett M.R., Clarke M.C.H. Senescent vascular smooth muscle cells drive inflammation through an interleukin-1α-dependent senescence-associated secretory phenotype. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015; 35 (9): 1963–74. DOI: 10.1161/atvbaha.115.305896.
  27. Martel J., Ojcius D.M., Wu C.-Y., Peng H.-H., Voisin L., Perfettini J.-L., Ko Y.-F., Young J.D. Emerging use of senolytics and senomorphics against aging and chronic diseases. Med Res Rev. 2020; 40 (6): 2114–31. DOI: 10.1002/med.21702.
  28. Baker D.J., Wijshake T., Tchkonia T.., LeBrasseur N.K, Childs B.G., van de Sluis B., Kirkland J.L., van Deursen J.V. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders. Nature. 2011; 479: 232–6. DOI: 10.1038/nature10600.
  29. Xu M., Pirtskhalava T., Farr J.N., Weigand B.M., Palmer A.K., Weivoda M.M., Inman C.L., Ogrodnik M.B., Hachfeld C.M., Fraser D.G., Onken J.L., Johnson K.O., Verzosa G.C., Langhi L.G.P., Weigl M., Giorgadze N., LeBrasseur N.K., Miller J.D., Jurk D., Singh R.J., Allison D.B., Ejima K., Hubbard G.B., Ikeno Y., Cubro H., Garovic V.D., Hou X., Weroha S.J., Robbins P.D., Niedernhofer L.J., Khosla S., Tchkonia T., Kirkland J.L. Senolytics improve physical function and increase lifespan in old age. Nat Med. 2018; 24: 1246–56. DOI: 10.1038/s41591-018-0092-9.
  30. Kirkland J.L., Tchkonia T., Zhu Y., Niedernhofer L.J., Robbins P.D. The clinical potential of senolytic drugs. J Am Geriatr Soc. 2017; 65: 2297–301. DOI: 10.1111/jgs.14969.
  31. Zhu Y., Tchkonia T., Fuhrmann-Stroissnigg H., Dai H.M., Ling Y.Y., Stout M.B, Pirtskhalava T., Giorgadze N., Johnson K.O., Giles C.B., Wren J.D., Niedernhofer L.J., Robbins P.D., Kirkland J.L. Identification of a novel senolytic agent, navitoclax, targeting the Bcl-2 family of anti-apoptotic factors. Aging Cell. 2016; 15: 428–35. DOI: 10.1111/acel.12445.
  32. Zhu Y., Doornebal E.J., Pirtskhalava T., Giorgadze N., Wentworth M., Fuhrmann-Stroissnigg H., Niedernhofer L.J., Robbins P.D., Tchkonia T., Kirkland J.L.New agents that target senescent cells: the flavone, fisetin, and the BCL-XL inhibitors, A1331852 and A1155463. Aging. 2017; 9: 955–63. DOI: 10.18632/aging.101202.
  33. Triana-Martinez F., Picallos-Rabina P., Da Silva-Álvarez S., Pietrocola F., Llanos S., Rodilla V., Soprano E., Pedrosa P., Ferreirós A., Barradas M., Hernández-González F., Lalinde M., Prats N., Bernadó C., González P., Gómez M., Ikonomopoulou M.P., Fernández-Marcos P.J., Garcia-Caballero T., Del Pino P., Arribas J., Vidal A., González-Barcia M., Serrano M., Loza M.I., Dominguez E., Collado M. Identification and characterization of Cardiac Glycosides as senolytic compounds. Nat Commun. 2019; 10: 4731. DOI: 10.1038/s41467-019-12888-x.
  34. Mark Sweeney, Stuart A. Cook, Jesús Gil. Therapeutic opportunities for senolysis in cardiovascular disease. FEBS J. 2022. DOI: 10.1111/febs.16351.
  35. Dookun E., Walaszczyk A., Redgrave R., Palmowski P., Tual-Chalot S, Suwana A., Chapman J., Jirkovsky E., Sosa L.D., Gill E., Yausep O.E., Santin Y., Mialet-Perez J., Owens W.A., Grieve D., Spyridopoulos I., Taggart M., Arthur H.M., Passos J.F., Richardson G.D. Clearance of senescent cells during cardiac ischemia-reperfusion injury improves recovery. Aging Cell. 2020; 19: e13249. DOI: 10.1111/acel.13249.
  36. Walaszczyk A., Dookun E., Redgrave R., Tual-Chalot S., Victorelli S., Spyridopoulos I., Owenes A., Arthur H.M., Passos J.F., Richardson G.D. Pharmacological clearance of senescent cells improves survival and recovery in aged mice following acute myocardial infarction. Aging Cell. 2019; 18: e12945. DOI: 10.1111/acel.12945.
  37. Fuhrmann-Stroissnigg H., Ling Y.Y., Zhao J., McGowan S.J.., Zhu Y, Brooks R.W., Grassi D., Gregg S.Q., Stipay J.L., Dorronsoro A., Corbo L., Tang P., Bukata C., Ring N., Giacca M., Li X., Tchkonia T., Kirkland J.L., Niedernhofer L.J., Robbins P.D. Identification of HSP90 inhibitors as a novel class of senolytics. Nat Commun. 2017; 8 (1): 422. DOI: 10.1038/s41467-017-00314-z.
  38. Ungvari Z., Tarantini S., Sorond F., Merkely B., Csiszar A. Mechanisms of vascular aging, a geroscience perspective: JACC focus seminar. J Am Coll Cardiol. 2020; 75 (8): 931–41. DOI: 10.1016/j.jacc.2019.11.061.
  39. Yamada S., Tatsumoto N., Tokumoto M., Noguchi H., Ooboshi H., Kitazono T., Tsuruya K. Phosphate binders prevent phosphate-induced cellular senescence of vascular smooth muscle cells and vascular calcification in a modified, adenine-based uremic rat model. Calcif Tissue Int. 2015; 96 (4): 347–58. DOI: 10.1007/s00223-014-9929-5.
  40. Yin Y., Chen H., Wang Y., Zhang L., Wang X. Roles of extracellular vesicles in the aging microenvironment and age-related diseases. J Extracell Vesicles. 2021; 10 (12): e12154. DOI: 10.1002/jev2.12154.
  41. Sung J.Y., Lee K.Y., Kim J.-R., Choi H.C. Interaction between mTOR pathway inhibition and autophagy induction attenuates adriamycin-induced vascular smooth muscle cell senescence through decreased expressions of p53/p21/p16. Exp Gerontol. 2018; 109: 51–8. DOI: 10.1016/j.exger.2017.08.001.
  42. Hongo A., Okumura N., Nakahara M., Kay E.P., Koizumi N. The effect of a p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor on cellular senescence of cultivated human corneal endothelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017; 58 (9): 3325–34. DOI: 10.1167/iovs.16-21170.
  43. Bennaceur K., Atwill M., Al Zhrany N., Hoffmann J., Keavney B., Breault D., Richardson G., von Zglinicki T., Saretzki G., Spyridopoulos I. Atorvastatin induces T cell proliferation by a telomerase reverse transcriptase (TERT) mediated mechanism. Atherosclerosis. 2014; 236 (2): 312–20. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2014.07.020.
  44. Liu S., Uppal H., Demaria M., Desprez P.-Y., Campisi J., Kapahi P. Simvastatin suppresses breast cancer cell proliferation induced by senescent cells. Sci. Rep. 2015; 5: 17895. DOI: 10.1038/srep17895.
  45. 45. Efimova E.V., Ricco N., Labay E., Mauceri H.J., Flor A.C., Ramamurthy A., Sutton H.G., Weichselbaum R.R. Kron S.J. HMG-CoA reductase inhibition delays DNA repair and promotes senescence after tumor irradiation. Mol. Cancer Ther. 2018; 17: 407–18. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-17-0288.
  46. Moon S.H., Huang C.-H., Houlihan S.L., Regunath K., Freed-Pastor W.A., Morris 4th J.P., Tschaharganeh D.F., Kastenhuber E.R., Barsotti A.M., Culp-Hill R., Xue W., Ho Y.-J., Baslan T., Li X., Mayle A., de Stanchina E., Zender L., Tong D.R., D’Alessandro A., Lowe S.W., Prives C. p53 Represses the mevalonate pathway to mediate tumor suppression. Cell. 2019; 176: 564–580e519. DOI: 10.1016/j.cell.2018.11.01.
  47. Wiley C.D., Schaum N., Alimirah F., Lopez-Dominguez J.A., Orjalo A.V., Scott G., Desprez P.-Y., Benz C., Davalos A.R., Campisi J. Small-molecule MDM2 antagonists attenuate the senescence-associated secretory phenotype. Sci. Rep. 2018; 8: 2410. DOI: 10.1038/s41598-018-20000-4.
  48. Han X., Chen H., Gong H., Tang X., Huang N., Xu W., Tai H., Zhang G., Zhao T., Gong T., Wang S., Yang Y., Xiao H. Autolysosomal degradation of cytosolic chromatin fragments antagonizes oxidative stress-induced senescence. J Biol Chem. 2020; 295 (14): 4451–63. DOI: 10.1074/jbc.RA119.010734.
  49. Bharath L.P., Agrawal M., McCambridge G., Nicholas D.A., Hasturk H., Liu J., Jiang K., Liu R., Guo Z., Deeney J., Apovian C.M., Snyder-Cappione J., Hawk G.S., Fleeman R.M., Pihl R.M.F., Thompson K., Belkina A.C., Cui L., Proctor E.A., Kern P.A., Nikolajczyk B.S. Metformin enhances autophagy and normalizes mitochondrial function to alleviate aging-associated inflammation. Cell Metab. 2020; 32 (1): 44. DOI: 10.1016/j.cmet.2020.04.015.
  50. Wiley C.D., Campisi J. The metabolic roots of senescence: mechanisms and opportunities for intervention. Nature Metabolism. 2021; 3: 1290–301. DOI: 10.1038/s42255-021-00483-8.