ФАКТОРЫ РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ И ТЕЧЕНИЕ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

DOI: https://doi.org/10.29296/24999490-2022-05-03

Б.И. Кузник(1), Е.С. Гусева(2), С.О. Давыдов(2), Н.И. Чалисова(3, 4)
1-Читинская государственная медицинская академия,
Российская Федерация, 672000, Забайкальский край, Чита, ул. Горького, 39а;
2-Иновационная клиника Академия здоровья,
Российская Федерация, 672000, Чита, ул. Коханского 13;
3-АНО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии»,
Российская Федерация, 197110, Санкт-Петербург, пр. Динамо, д. 3;
4-Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН,
Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6

Цель обзора. Изучение характеристик факторов роста фибробластов (FGFs), таких, как фактор FGFd у человека, включающий 22 структурно связанных между собой полипептидов, необходимо для осуществления нейропротекции при дегенеративных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС). Факторы FGF1, FGF2, FGF8. FGF17, FGF18. FGF20. FGF21 и их рецептор (RFGF) в естественных условиях играют важную роль в сохранении структур нервной системы, формировании и сохранении долговременной памяти и других когнитивных функций. В связи с тем, что мере старения организма, а также при дегенеративных заболеваниях ЦНС, содержание FGFs снижается, необходимо изучение механизмов влияния FGFs на нейрогенез и когнитивные функции. Методы. Вливание в эксперименте старым крысам плазмы или спинномозговой жидкости (СМЖ) от молодых особей, а также рекомбинантных FGFs. Результаты. СМЖ молодых крыс повышало пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников олигодендроцитов в гиппокампе стареющих животных, что в значительной степени ликвидировало когнитивные нарушения, улучшало обучение и память. Заключение. Исследования FGFs создают базу для разработки препаратов, восстанавливающих когнитивные функции при старении и при дегенеративных заболеваниях ЦНС (болезни Альцгеймера и Паркинсона, геморрагический и ишемический инсульт).
Ключевые слова: 
факторы роста фибробластов (FGFs), обучение, память, когнитивные функции, болезни Альцгеймера и Паркинсона, инсульт
Для цитирования: 
Кузник Б.И., Гусева Е.С., Давыдов С.О., Чалисова Н.И. ФАКТОРЫ РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА КОГНИТИВНЫЕ ФУНКЦИИ И ТЕЧЕНИЕ ДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ . Молекулярная медицина, 2022; (5): 18-27https://doi.org/10.29296/24999490-2022-05-03

Список литературы: 
  1. Villeda S.A., Luo J., Mosher K.I., Zou B., Britschgi M., Bieri G., Stan T.M., Fainberg N., Ding Z., Eggel A., Lucin K.M., Czirr E., Park J.S., Couillard-Després S., Aigner L., Li G., Peskind E.R., Kaye J.A., Quinn J.F., Galasko D.R., Xie X.S., Rando T.A., Wyss-Coray T. The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function. Nature. 2011; 477: 90–4.
  2. Loffredo F.S., Steinhauser M.L., Steven M., Gannon J., Pancoast J.R., Yalamanchi P., Sinha M., Dall’Osso C., Khong D., Shadrach J.L., Miller C.M., Singer B.S., Stewart A., Psychogios N., Gerszten R.E., Hartigan A.J., Kim M.J., Serwold T., Wagers A.J., Lee R.T. Growth Differentiation Factor 11 Is a Circulating Factor that Reverses Age-Related Cardiac Hypertrophy. Cell. 2013; 153 (4): 828–39. DOI: 10.1016/j.cell.2013.04.015.
  3. Iram T., Kern F., Kaur A., Myneni S., Morningstar A.R., Shin H., Garcia M.A., Yerra L., Palovics R., Yang A.C., Hahn O., Lu N., Shuken S.R., Haney M.S., Lehallier B., Iyer M., Luo J.., Zetterberg H, Keller A., Zuchero J.B., Wyss-Coray T. Young CSF restores oligodendrogenesis and memory in aged mice via Fgf17. Nature. 2022; 605 (7910): 509–15. DOI: 10.1038/s41586-022-04722-0.
  4. Xiong X.Y., Semyanov A., Tang Y. Signal Restored oligodendrogenesis by fibroblast growth factor 17: molecular mechanism for rejuvenating ageing-related memory deficit. Transduct Target Ther. 2022; 7 (1): 237–43. DOI: 10.1038/s41392-022-01092-x.
  5. Liu Yiqiu, Deng Junyu, Liu Ye, Li Wei, Nie Xuqiang. FGF, Mechanism of Action, Role in Parkinson’s Disease. Therapeutics. 2021; 12: 675725. DOI: 10.3389fphar.2021.675725.
  6. Kim J.H., Hwang K.H., Park K.S., Kong I.D., Cha S.K.. Biological role of anti-aging protein Klotho. J. Lifestyle Med. 2015; 5 (1): 1–6. DOI: 10.15280/jlm.2015.5.1.1.
  7. Oomura Y., Sasaki K., Suzuki L. Tooyama I., Hanai K., Kimura H., Hori T. A single pre-training glucose injection induces memory facilitation in rodents performing various tasks: contribution of acidic fibroblast growth factor. Neuroscience. 1998; 85 (3): 785–94. DOI: 10.1016/s0306-4522(97)00630-1.
  8. Pereda-Pérez I., Valencia A., Baliyan S., Núñez Á., Sanz-Garcia A., Zamora B., Rodriguez-Fernández R., Esteban J.A., Venero C. Systemic administration of a fibroblast growth factor receptor 1 agonist rescues the cognitive deficit in aged socially isolated rats. Neurobiol Aging. 2019; 78: 155–65. DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.
  9. Gomez-Pinilla F., So V., Kesslak J.P.. Spatial learning and physical activity contribute to the induction of fibroblast growth factor: neural substrates for increased cognition associated with exercise.33 Neuroscience; 1998, 85(1):53-61. DOI: 10.1016/s0306-4522(97)00576-9.
  10. Lu Y., Sareddy G.R., Wang J., Zhang Q., Tang F.L., Pratap U.P., Tekmal R.R., Vadlamudi R.K., Neuron-Derived Estrogen Is Critical for Astrocyte Activation and Neuroprotection of the Ischemic Brain. J. Neurosci. 2020; 40 (38): 7355–74. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0115-20.2020
  11. Even-Chen O., Barak S. The role of fibroblast growth factor 2 in drug addiction. Eur. J. Neurosci. 2019; 50 (3): 2552–61. DOI: 10.1111/ejn.14133.
  12. Zechel S., Werner S., Unsicker K., von Bohlen, Halbach O. Expression and functions of fibroblast growth factor 2 (FGF-2) in hippocampal formation. Neuroscientist. 2010; 16 (4): 357–73. DOI: 10.1177/1073858410371513.
  13. Cronska-Peski M., Goncalves J., Herbert J. Enriched Environment Promotes Adult Hippocampal Neurogenesis through FGFRs. Neurosci. 2021; 41 (13): 2899–910. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.
  14. Garrett L., Becker L., Rozman J., Puk O., Stoeger T., Yildirim A.Ö., Bohla A., Eickelberg O., Hans W., Prehn C., Adamski J., Klopstock T., Rácz I., Zimmer A., Klingenspor M., Fuchs H., Gailus-Durner V., Wurst W., Hrabě de Angelis M., Graw J., Hölter S.M. Fgf9 Y162C Mutation Alters Information Processing and Social Memory in Mice. Mol. Neurobiol. 2018; 55 (6): 4580–95. DOI: 10.1007/s12035-017-0659-3.
  15. Di Re J., Wadsworth P.A., Laezza F. Intracellular Fibroblast Growth Factor 14: Emerging Risk Factor for Brain Disorders Front. Cell Neurosci. 2017; 11: 103. DOI: 10.3389/fncel.2017.00103.
  16. Lemaitre H., Mattay V.S., Sambataro F. Genetic variation in FGF20 modulates hippocampal biology. Neurosci. 2010; 30 (17): 5992–7. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.
  17. Omileke F., Ishiwata S., Matsuo J., Yoshida F., Hidese S., Hattori K., Kunugi H. Possible associations between plasma fibroblast growth factor 21 levels and cognition in bipolar disorder. Neuropsychopharmacol Rep. 2020; 40 (2): 175–81. DOI: 10.1002/npr2.12102.
  18. Zhang Y., Xie Y., Berglund E.D., Coate K.C., He T.T., Katafuchi T., Xiao G., Potthoff M.J., Wei W., Wan Y., Yu R.T., Evans R.M., Kliewer S.A., Mangelsdorf D.J. The starvation hormone, fibroblast growth factor-21, extends lifespan in mice. Elife. 2012; 1: 00065. DOI: 10.7554/eLife.00065.
  19. Yu Y., Bai F., Wang W., Liu Y., Yuan Q., Qu S., Zhang T., Tian G., Li S., Li D., Ren G. Fibroblast growth factor 21 protects mouse brain against D-galactose induced aging via suppression of oxidative stress response and advanced glycation end products formation. Pharmacol. Biochem. Bechav. 2015; 133: 122–31. DOI: 1016/j.pbb.2015.03.020.
  20. Leng Y., Wang Z., Tsai L.K., Leeds P., Fessler E.B., Wang J., Chuang D.M. FGF-21, a novel metabolic regulator, has a robust neuroprotective role and is markedly elevated in neurons by mood stabilizers. Mol. Psychiatry. 2015; 20 (2): 215–23. DOI: 10.1038/mp.2013.192
  21. Xu J., Wu F., Li Y., Wang F., Lin W., Qian S., Li H., Fan Y., Li H.., Chen L, Xu H., Chen L., Liu Y., Li X., He J. Fibroblast growth factor 21 associating with serotonin and dopamine in the cerebrospinal fluid predicts impulsivity in healthy subjects. MC Neurosci. 2021; 22 (1): 68. DOI: 10.1186/s12868-021-00676-7.
  22. Yu Y., Bai F., Wang W., Liu Y., Yuan Q., Qu S., Zhang T., Tian G., Li S.., Li D., Ren G. Fibroblast growth factor 21 protects mouse brain against D-galactose induced aging via suppression of oxidative stress response and advanced glycation end products formation. Pharmacol. Biochem. Behav. 2015; 133. DOI: 10.1016/j.pbb.2015.03.020
  23. Ren B., Wang L., Shi L., Jin X., Liu Y., Liu R.H., Yin F., Cadenas E., Dai X., Liu Z., Liu X. Methionine restriction alleviates age-associated cognitive decline via fibroblast growth factor 21. Redox Biol. 2021; 41: 101940. DOI: 10.1016/j.redox.2021.101940.
  24. Sa-Nguanmoo P., Tanajak P., Kerdphoo S., Jaiwongkam T., Wang X., Liang G., Li X., Jiang C., Pratchayasakul W., Chattipakorn N., Chattipakorn S.C. FGF21 and DPP-4 inhibitor equally prevents cognitive decline in obese rats. Biomed Pharmacother. 2018; 97: 1663–72. DOI: 10.1016/j.biopha.2017.12.021.
  25. Hanks L.J., Gutiérrez O.M., Bamman M.M., Ashraf A., McCormick K.L., Casazza K. Circulating levels of fibroblast growth factor-21 increase with age independently of body composition indices among healthy individuals. J. Clin. Transl. Endocrinol. 2015; 2 (2): 77–82. DOI: 10.1016/j.jcte.2015.02.001.
  26. Laszczyk A.M., Nettles D., Pollock T.A., Fox S., Garcia M.L., Wang J., Quarles L.D., King G.D. FGF-23 Deficiency Impairs Hippocampal-Dependent Cognitive Function. eNeuro. 2019; 22; 6 (2): 0469. DOI: 10.1523/ENEURO.0469-18.2019.
  27. Drew D.A., Tighiouart H., Scott T.M., Lou K.V., Fan L., Shaffi K., Weiner D.E., Sarnak MJ. FGF-23 and cognitive performance in hemodialysis patients. Hemodial Int. 2014; 18 (1): 78–86. DOI: 10.1111/hdi.12100.
  28. Li H., Cao Z., Xu J. Cerebrospinal fluid FGF23 levels correlate with a measure of impulsivity. Psychiatry Res. 2018; 264: 394–97. DOI: 10.1016/j.psychres.2018.04.032.
  29. Haffner D., Leifheit-Nestler M. Extrarenal effects of FGF23. Рediatr Nephrol. 2017; 32 (5): 753–65. DOI: 10.1007/s00467-016-3505-3.
  30. Gonzalez-Reimers E., Romero-Acevedo L., Espelosin-Ortega E., Martin-González M.C., Quintero-Platt G.., Abreu-González P, José de-la-Vega-Prieto M.., Martinez-Martinez D, Santolaria-Fernández F. Soluble Klotho and Brain Atrophy in Alcoholism. Alcohol. 2018; 1; 53 (5): 503–10. DOI: 10.1093/alcalc/agy037.
  31. Alam R., Mrad Y., Hammoud H., Saker Z., Fares Y., Estephan E., Bahmad H.F., Harati H., Nabha S. New insights into the role of fibroblast growth factors in Alzheimer’s disease. Mol. Biol. Rep. 2022; 49 (2): 1413–27. DOI: 10.1007/s11033-021-06890-0.
  32. Stopa E.G., Gonzalez A.M., Chorsky R., Corona R..J, Alvarez J., Bird E.D., Baird A. Basic fibroblast growth factor in Alzheimer’s disease. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1990; 171 (2): 690–6. DOI: 10.1016/0006-291x(90)91201-3.
  33. Di Re J., Wadsworth P.A., Laezza F. Intracellular Fibroblast Growth Factor 14: Emerging Risk Factor for Brain Disorders. Front Cell Neurosci. 2017; 11: 103. DOI: 10.3389/fncel.2017.00103.
  34. Conte M., Sabbatinelli J., Chiariello A., Martucci M., Santoro A., Monti D., Arcaro M., Galimberti D., Scarpini E., Bonfigli A.R., Giuliani A., Olivieri F., Franceschi C., Salvioli S. Disease-specific plasma levels of mitokines FGF21, GDF15, and Humanin in type II diabetes and Alzheimer’s disease in comparison with healthy aging. Geroscience. 2021; 43 (2): 985–1001. DOI: 10.1007/s11357-020-00287-w.
  35. Kakoty V., K.C.S., Tang R.D., Yang C.H., Dubey S.K., Taliyan R. Fibroblast growth factor 21 and autophagy: A complex interplay in Parkinson disease. Biomed Pharmacother. 2020; 127: 110145. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.11014537.
  36. McGrath E.R., Himali J.J., Levy D., Conner S.C., Pase M.P., Abraham C.R., Courchesne P., Satizabal C.L., Vasan R.S., Beiser A.S., Seshadri S. Circulating fibroblast growth factor 23 levels and incident dementia: The Framingham heart study. PLoS One. 2019; 14 (3): e0213321. DOI: 10.1371/journal.pone.0213321
  37. Jinfeng L., Yunliang W., Xinshan L., Shanshan W., Chunyang X.., Peng X, Xiaopeng Y., Zhixiu X., Honglei Y., Xia C., Haifeng D., Bingzhen C. The Effect of MSCs Derived from the Human Umbilical Cord Transduced by Fibroblast Growth Factor-20 on Parkinson’s Disease. Stem Cell Int. 2016; 5016768. DOI:10.1155/2016/5016768.
  38. Fletcher E.J.R., Jamieson A.D., Williams G. Targeted Repositioning Identifies Drugs that Increase Fibroblast Growth Factor 20 Production and Protect against 6-Hydroxydopamine-Induced Nigral Cell Loss in Rats. Sci. Report. 2019; 9 (1): 8336. DOI:10.1038/s41598-019-44803-1.
  39. Hsuchou H., Pan W., Kastin A. J. The fasting polypeptide FGF21 can enter brain from blood. Peptides. 2007; 28 (12): 2382–6. DOI: 10.1016/j.peptides.2007.10.007
  40. Yang C., Wang W., Deng P., Li C., Zhao L., Gao H. Front Fibroblast Growth Factor 21 Modulates Microglial Polarization That Attenuates Neurodegeneration in Mice and Cellular Models of Parkinson’s Disease. Aging Neurosci. 2021; 13: 778527. DOI: 10.3389/fnagi. 2021.
  41. Celik Y., Resitoglu B., Komur M., Polat A.., Erdogan S, Alakaya M., Beydagi H. F. Fibroblast growth factor 2 improves cognitive function in neonatal rats with hypoxic ischaemic brain injury. Med Assoc. 2016; 66 (5): 549–53.PMID: 27183934
  42. Çelik Y., Atici A., Beydaği H., Reşitoğlu B., Yilmaz N., Ün İ., Polat A., Bağdatoğlu C., Dağtekin A., Sungur M.A., Tiftik N. The effects of fibroblast growth factor-2 and pluripotent astrocytic stem cells on cognitive function in a rat model of neonatal hypoxic-ischemic brain injury. Matern. Fetal Neonatal Med. 2016; 29 (13): 2199–204. DOI: 10.3109/14767058.2015.1080683
  43. Li A., Tian J., Yang J., Zhou Z., Zhou W. Expression of fibroblast growth factor 9 and its receptors in the dentate gyrus of hippocampus in poststroke depression rats. Neuroreport. 2021; 32 (4): 321–25. DOI: 10.1097/WNR.0000000000001591.
  44. Li Y., Lin M., Lin P., Xia N., Li X., Lin L., Yang Y. Maternal High-Fat Diet Alters the Characteristics of Astrocytes and Worsens the Outcome of Stroke in Rat Offspring, Which Improves After FGF21 Administration. Front Cell Dev. Biol. 2022; 9: 731698. DOI: 10.3389/fcell.2021.731698.
  45. Dordoe C., Chen K., Huang W., Chen J., Hu J., Wang X., Lin L. Roles of Fibroblast Growth Factors and Their Therapeutic Potential in Treatment of Ischemic Stroke. Front Pharmacol. 2021; 12: 671131. DOI: 10.3389/fphar.2021.671131.
  46. Ellsworth J.L., Garcia R., Yu J., Kindy M.S. Fibroblast growth factor-18 reduced infarct volumes and behavioral deficits after transient occlusion of the middle cerebral artery in rats. Stroke. 2003; 34 (6): 1507–12. DOI: 10.1161/01.STR.0000071760.66720.5F.
  47. Mamtilahun M., Jiang L., Song Y., Shi X., Liu C., Jiang Y., Deng L., Zheng H., Shen H., Li Y., Zhang Z., Wang Y., Tang Y., Yang G.Y. Plasma from healthy donors protects blood-brain barrier integrity via FGF21 and improves the recovery in a mouse model of cerebral ischaemia. Stroke Vasc Neurol. 2021; 6 (4): 561–71. DOI: 10.1136/svn-2020-000774.
  48. Jiang Y., Han J., Li Y., Wu Y., Liu N., Shi S.X., Lin L., Yuan J., Wang S., Ning M.M., Dumont A.S., Wang X. Delayed rFGF21 Administration Improves Cerebrovascular Remodeling and White Matter Repair After Focal Stroke in Diabetic Mice. Stroke Res. 2022; 13 (2): 311–25. DOI: 10.1007/s12975-021-00941-1.
  49. Acquaviva J., Abdelhady H.G.., Razzaque M.S. Phosphate Dysregulation and Neurocognitive Sequelae. Adv. Exp. Med. Biol. 2022; 1362: 151–60. DOI: 10.1007/978-3-030-91623-7_13.
  50. Кузник Б.И., Хавинсон В.Х., Линькова Н.С., Рыжак Г.А., Саль Т.С., Трофимова С.В. Факторы роста фибробластов fgf19, fgf21, fgf23 как эндокринные регуляторы физиологических функций и геропротекторы. Эпигенетические механизмы регуляции. Успехи современной биологии. 2017; 137 (1): 84–99. [Kuznik B. I. , Khavinson Kh.V, Linkova N.S., Righak G.A., Sal T.S., Trofimova S.V. fgf19, fgf21, fgf23 Fidroblast growth factors fgf19, fgf21, fgf23 as endocrin regulators of physiological functions and as geroprotectors. Epigenetic mechanisms Advances of current biology. 2017; 137 (1): 84–99. (in Russian)].