ПРИМЕНЕНИЕ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ С ПРОТЕЗИРОВАННЫМИ КЛАПАНАМИ СЕРДЦА

DOI: https://doi.org/None

И.А. Гончарова (1,2), кандидат биологических наук, М.В. Голубенко (1,2), кандидат биологических наук, Е.В. Горбунова (2), кандидат медицинских наук, Р.Р. Салахов (2), А.А. Марков (1), И.Ю. Журавлева (2), доктор медицинских наук, О.А. Макеева 1,2), кандидат медицинских наук, В.П. Пузырев (1), доктор медицинских наук, академик 1 -Научно-исследовательский институт медицинской генетики СО РАМН, Российская федерация, 634050, Томск, наб. р. Ушайки, д. 10; 2 -Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН, Российская федерация, 650002, Кемерово, Сосновый бульвар, д. 6 E-mail: irina.goncharova@medgenetics.ru

Введение. Применение фармакогенетического тестирования позволяет повысить эффективность терапии антикоагулянтами, сократить время подбора дозы препарата и уменьшить число осложнений. Однако на индивидуальную чувствительность к антикоагулянтам могут оказывать влияние как генетические, так и негенетические факторы. Цель исследования. Оценка зависимости терапевтической дозы варфарина от возраста пациента, массы тела, роста, курения, приема кордарона или статинов, генетического статуса по полиморфным вариантам генов CYP2C9 (rs1799853, rs1057910) и VKORC1 (rs9923231) у больных с протезированными клапанами сердца и выявление степени корреляции между рассчитанной с помощью программы, представленной на сайте www.warfarindosing.org и фактической терапевтической дозой варфарина. Результаты. Из негенетических факторов наибольшее влияние на индивидуальную дозу варфарина оказывают рост пациента и наличие заболеваний печени. Наиболее существенный вклад в межиндивидуальную вариабельность дозы препарата вносят SNP (rs9923231) гена VKORC1 и сочетание генотипов VKORC1/CYP2C9*3, где наблюдаются наибольшие различия средних значений дозы препарата (мг/сут) между носителями различных генотипов ((GG – 5,94, AG – 4,25, АА – 3,61 для VKORC1 и GG/ AA – 6,15, AA/AC – 2,50 для VKORC1/CYP2C9*3). Показана высокая степень корреляции между рассчитанной с помощью программы и фактической терапевтической дозой варфарина (r=0,804). Для 17,1% пациентов выявлены различия между фактической и рассчитанной дозой препарата более чем на 1 ед. дозирования (от 1,2 до 6,9 мг/сут). Данная группа характеризовалась более высокой частотой носительства предковых генотипов АА (100%) гена CYP2C9*3 и GG (54,1) гена VKORC1. Заключение. При назначении варфарина необходимо особое внимание уделять носителям генотипов АА (CYP2C9*3) и GG (VKORC1). Необходимы дальнейшие исследования по выявлению генетических вариантов, ассоциированных с индивидуальной чувствительностью к варфарину у этих лиц.
Ключевые слова: 
фармакогенетическое тестирование, гены CYP2C9, VOKRC1

Список литературы: 
  1. Krynetskiy E., McDonnell P. Building Individualized Medicine: Prevention of Adverse Reactions to Warfarin Therapy. The J. of pharmacology and experimental therapeutics. 2007; 322 (2): 427–34.
  2. Stankiewicz P., Lupski J. R. Structural Variation in the Human Genome and its Role in Disease. Annu. Rev. Med. 2010; 61: 437–55.
  3. Lee S.-J., Jang Y., Cha E.-Y., Kim H.-S., Lee S., Shin J.-G. A haplotype of CYP2C9 associated with warfarin sensitivity in mechanical heart valve replacement patients. British Journal of Clinical Pharmacology. 2010; 70 (2): 213–21.
  4. Klein T., Altman R., Eriksson N., Gage B., Kimmel S., Lee M. et al. Estimation of the Warfarin Dose with Clinical and Pharmacogenetic Data. N. Engl. J. Med. 2009; 360 (8): 753–64.
  5. Morgan T., Xiao L., Lyons P., Kassebaum B., Krumholz H.M., Spertus J.A. Investigation of 89 candidate gene variants for effects on all-cause mortality following acute coronary syndrome. BMC Medical Genetics. 2008; 9: 66.
  6. Gage B.F., Eby C., Johnson J.A., Deych E., Rieder M.J., Ridker P.M. et al. Use of Pharmacogenetic and Clinical Factors to Predict the Therapeutic Dose of Warfarin. Clinical pharmacology & Therapeutics. 2008; 84 (3): 326–31.
  7. Steward D.J., Haining R.L., Henne K.R., Davis G., Rushmore T.H., Trager W.F., Rettie A.E. Genetic association between sensitivity to warfarin and expression of CYP2C9*3. Pharmacogenetics. 1997; 7: 361–7.
  8. D’Andrea G., D’Ambrosio R.L., Perna P.D., Chetta M., Santacroce R., Brancaccio V. et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. Blood. 2005; 105: 645–9.
  9. Dahlback B. Blood coagulation and its regulation by anticoagulant pathways: genetic pathogenesis of bleeding and thrombotic diseases. J. Intern. Med. 2005; 257 (3): 209–23.
  10. . Berkner K.L., Runge K.W. The physiology of vitamin K nutriture and vitamin K-dependent protein function in atherosclerosis. J. Thromb Haemost. 2004; 2 (12): 2118–32.
  11. Wadelius M., Chen L.V., Eriksson N., Bumpstead S., Ghori J., Wadelius C. et al. Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism. Hum Genet. 2007; 121 (1): 23–34.
  12. Johnson J.A. Ethnic Differences in Cardiovascular Drug Response Potential Contribution of Pharmacogenetics. Circulation. 2008; 118: 1383–93.