ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ НОВОГО ИНГИБИТОРА СИНТАЗ ОКСИДА АЗОТА Т1023

DOI: https://doi.org/None

М.В. Филимонова, кандидат медицинских наук, В.В. Южаков, кандидат медицинских наук, Л.И. Шевченко, кандидат химических наук, Л.Н. Бандурко, кандидат медицинских наук, Л.Е. Севанькаева, В.М. Макарчук, Е.А. Чеснакова, А.С. Шевчук, кандидат биологических наук, М.Г. Цыганова, Н.К. Фомина, кандидат биологических наук, И.Э. Ингель, кандидат биологических наук, В.И. Суринова, кандидат химических наук Медицинский радиологический научный центр Минздрава России, Обнинск, Российская Федерация, 249036, Калужская обл., Обнинск, ул. Королева, д. 4 E-mail: mari_fil@mail.ru

Введение. Активация eNOS/sGC/cGMP-пути является общим звеном в развитии ангиогенного действия большинства проангиогенных факторов. В этой связи подавление синтеза NO химическими ингибиторами NOS (Nitric Oxide Synthase) может оказывать неспецифическое ангиостатическое воздействие на опухоль. Целью исследования было изучение влияния N-ацил, S-алкил-производного изотиомочевины (соединение Т1023), являющегося конкурентным ингибитором NOS, на рост, метастазирование и функциональную морфологию перевиваемой солидной опухоли. Методы исследования включали иммуноокрашивание на PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) и PECAM-1 (Platelet/Endothelial Cell Adhesion Molecule-1) – CD31, а также компьютерный анализ микроскопических изображений. Результаты. Субхроническое введение соединения Т1023 мышам-опухоленосителям вызывало достоверное торможение роста (на 45– 75%) и подавление метастазирования (на 45–80%) карциномы легких Льюис. Воздействие ингибитора NOS существенно снижало перитуморальную васкуляризацию опухолевых узлов. Морфометрические исследования показали, что под влиянием Т1023 объемное содержание PCNAположительных клеток карциномы, их количественная плотность и митотическая активность достоверно снижаются на 20–25%, а индекс апоптоза возрастает более чем в 3 раза. Заключение. Полученные данные позволяют предполагать, что в основе противоопухолевой активности соединения Т1023 лежит антиангиогенное действие. В этой связи целесообразно изучение перспективности применения Т1023 или других ингибиторов NOS в комбинированной ангиостатической терапии опухолей в сочетании с имеющимися антиангиогенными лекарственными средствами.
Ключевые слова: 
ингибиторы NOS, ангиогенез, противоопухолевая активность, PCNA, CD31

Список литературы: 
  1. Plate K.H., Scholz A., Dumont D.J. Tumor angiogenesis and anti-angiogenic therapy in malignant gliomas revisited. Acta Neuropathol. 2012; 124 (6): 763–75.
  2. Cabebe E., Wakelee H. Sunitinib: a newly approved small-molecule inhibitor of angiogenesis. Drugs Today (Barc.). 2006; 42 (6): 387–98.
  3. Lein S., Lowman H.B. Therapeutic anti-VEFG antibodies. Handb. Exp. Pharmacol. 2008; 181: 131–50.
  4. Fernando N.T., Koch M., Rothrock C., Gollogly L.K., D’Amore P.A., Ryeom S., Yoon S.S. Tumor escape from endogenous, extracellular matrix-associated angiogenesis inhibitor by up-regulation of multiple proangiogenic factors. Clin. Cancer Res. 2008; 14 (5): 1529–39.
  5. Maity A., Bernhard E.J. Modulating tumor vasculature through signaling inhibition to improve cytotoxic therapy. Cancer Res. 2010; 70 (6): 2141–5.
  6. Fukumura D., Kashiwagi S., Jain R.K. The role of nitric oxide in tumour progression. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 (7): 521–34.
  7. Miller T.W., Isenberg J.S., Roberts D.D. Molecular regulation of tumor angiogenesis and perfusion via redox signaling. Chem. Rev. 2009; 109 (7): 3099–124.
  8. Ziche M., Morbidelli L. Molecular regulation of tumour angiogenesis by nitric oxide. Eur. Cytokine Netw. 2009; 20 (4): 164–70.
  9. Проскуряков С.Я., Филимонова М.В., Боровая О.Н., Кучеренко Н.Г., Тришкина А.И., Штейн Л.В., Скворцов В.Г., Верховский Ю.Г. Влияние NO-ингибиторов на гипотензию, вызванную гиповолемическим шоком. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010; 150 (7): 23–7. [Proskurjakov S.Ja., Filimonova M.V., Borovaja O.N., Kucherenko N.G., Trishkina A.I., Shtejn L.V., Skvorcov V.G., Verhovskij Ju.G. Vlijanie NO-ingibitorov na gipotenziju, vyzvannuju gipovolemicheskim shokom. Bjulleten’ jeksperimental’noj biologii i mediciny. 2010; 150 (7): 23–7 (in Russian)]
  10. Филимонова М.В., Проскуряков С.Я., Шевченко Л.И., Шевчук А.С., Лушникова Г.А., Макарчук В.М., Арзамасцев Е.В., Лаба В.И., Малиновская К.И., Левицкая Е.Л. Радиозащитные свойства производных изотиомочевины с NO-ингибирующим механизмом действия. Радиационная биология. Радиоэкология. 2012; 52 (6): 593–601. [Filimonova M.V., Proskurjakov S.Ja., Shevchenko L.I., Shevchuk A.S., Lushnikova G.A., Makarchuk V.M., Arzamascev E.V., Laba V.I., Malinovskaja K.I., Levickaja E.S. Radiozashhitnye svojstva proizvodnyh izotiomocheviny s NO-ingibirujushhim mehanizmom dejstvija. Radiacionnaja biologija. Radiojekologija. 2012; 52 (6): 593–601 (in Russian)]
  11. Южаков В.В., Севанькаева Л.Е., Ульяненко С.Е., Яковлева Н.Д., Кузнецова М.Н., Цыганова М.Г., Фомина Н.К., Ингель И.Э., Лычагин А.А. Эффективность фракционированного воздействия γ-излучения и быстрых нейтронов на саркому М-1. Радиационная биология. Радиоэкология. 2013; 53 (3): 267–79. [Juzhakov V.V., Sevan’kaeva L.E., Ul’janenko S.E., Jakovleva N.D., Kuznecova M.N., Cyganova M.G., Fomina N.K., Ingel’ I.Je., Lychagin A.A. Jeffektivnost’ frakcionirovannogo vozdejstvija γ-izluchenija i bystryh nejtronov na sarkomu M-1. Radiacionnaja biologija. Radiojekologija. 2013; 53 (3): 267–79 (in Russian)]
  12. Frost P., Berlanger E., Mysore V., Hoang B., Shi Y., Gera J., Lichtenstein A. Mammalian target of rapamycin inhibitors induce tumor cell apoptosis in vivo primarily by inhibiting VEGF expression and angiogenesis. J. Oncol. 2013; 2013: 897025.