ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МУТАЦИЙ KIT И PDGFRA В ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ ОПУХОЛЯХ

DOI: https://doi.org/None

И.В. Цыганова, кандидат биологических наук, И.С. Беляков, кандидат медицинских наук, О.А. Анурова, кандидат медицинских наук, Н.Н. Мазуренко, доктор биологических наук, профессор Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Российская Федерация, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24 E-mail: [email protected]

Введение. Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) – наиболее распространенные саркомы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ); их характерной особенностью являются активирующие мутации в генах KIT и PDGFRA, которые служат предиктивными факторами. Мутации присутствуют в 85% ГИСО и ассоциированы с клинико-морфологическими особенностями, клиническим течением заболевания и риском метастазирования. Актуальным считают вопрос о возможной прогностической роли мутаций онкогенов в ГИСО. Цель исследования: оценка прогностической значимости различных мутаций KIT и PDGFRA в стромальных опухолях ЖКТ. Материал и методы. Анализ частоты и спектра мутации KIT и PDGFRA в опухолевой ДНК от 120 пациентов и оценка общей выживаемости больных в отсутствие таргетной терапии. Результаты. Мутации выявлены в 11-м экзоне (69%), 9-м экзоне (12,5%) KIT и 18-м экзоне (9,2%) PDGFRA. Дополнительно установлены редкие мутации в 13-м (2%) и 17-м (1%) экзоне KIT. Более высокая выживаемость отмечена у больных ГИСО с мутацией PDGFRA, точечными заменами в 11-м экзоне KIT или ГИСО дикого типа. У пациентов с ГИСО с точечными заменами и дупликациями в 11-м экзоне отмечена более высокая выживаемость, чем у пациентов с делециями в 11-м экзоне KIT, причем выживаемость была выше у больных с делециями кодонов W557 и(или) K558, чем сайтов аутофосфорилирования Y568 и(или) Y570. Самая низкая выживаемость без терапии была у пациентов с мутацией в 9-м экзоне KIT. Заключение. Полученные данные свидетельствуют о существовании корреляции между мутантным статусом ГИСО и выживаемостью пациентов после операции в отсутствие таргетной терапии, т.е. указывают на прогностическую роль мутаций онкогенов.
Ключевые слова: 
Ключевые слова. ГИСО, KIT, PDGFRA, мутации, выживаемость, прогноз
Для цитирования: 
Цыганова И.В., Беляков И.С., Анурова О.А., Мазуренко Н.Н. ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ МУТАЦИЙ KIT И PDGFRA В ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫХ СТРОМАЛЬНЫХ ОПУХОЛЯХ. Молекулярная медицина, 2015; (2): -
Список литературы: 
  1. Corless C.L., Fletcher J.A., Heinrich M.C. Biology of gastrointestinal stromal tumors. J. Clin. Oncol. 2004; 22 (18): 3813–25.
  2. Miettinen M., Lasota J. Gastrointestinal stromal tumors: pathology and prognosis at different sites. Semin. Diagn. Pathol. 2006; 23 (2): 70–83.
  3. Hirota S., Isozaki K., Moriyama Y. et al. Gain of functionmutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors. Science. 1998; 279 (5350): 577–80.
  4. Heinrich, M.C. Corless C.L., Demetri G.D., Blanke C.D. Kinase mutations and imatinib response in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor. J. Clin. Oncol. 2003; 21 (23): 4342–9.
  5. Lasota, J., Miettinen M. Clinical significance of oncogenic KIT and PDGFRA mutations in gastrointestinal stromal tumours. Histopathology. 2008; 53 (3): 245–66.
  6. Corless C.L., Barnett C.M., Heinrich M.C. Gastrointestinal stromal tumours: origin and molecular oncology. Nat. Rev. Cancer. 2011; 11 (12): 865–78.
  7. Анурова О.А., Снигур П.В., Филиппова Н.А., Сельчук В.Ю. Морфологическая характеристика стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Арх. патол. 2006; 1 (68): 10–13. [Anurova O.A., Snigur P.V., Filippova N.A., Sel’chuk V.Yu. Morphological characteristics of stromal gastrointestinal tumors. Arkh. Patol. 2006; 68 (1): 10–13 (in Russian)]
  8. Цыганова И.В., Анурова О.А., Мазуренко Н.Н. Морфологические особенности и критерии прогноза стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Архив патол. 2011; 73 (6): 37–42. [Tsyganova I.V., Anurova O.A., Mazurenko N.N. Morphological characteristics and prognostic criteria for gastrointestinal stromal tumors. Arkh. Patol. 2011; 73 (6): 37–42 (in Russian)]
  9. Casali P.G., Blay J.Y.; ESMO/CONTICANET/EUROBONET Consensus Panel of Experts. Gastrointestinal stromal tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2010; 21 (Supp. 5): 98–102.
  10. Gramza A.W., Heinrich M.C. Optimizing the Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumors: The Role of Tumor Genotyping. ASCO 2010, Educational book: 2010; 454–60.
  11. Беляков И.С., Анурова О.А., Снигур П.В., Цыганова И.В., Сельчук В.Ю., Мазуренко Н.Н. Мутации генов с-KIT и PDGFRA и клинико-морфологические особенности стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Вопросы онкологии. 2007; 53 (6): 677–81. [Beliakov I.S., Anurova O.A., Snigur P.V., Tsyganova I.V., Sel’chuk V.Yu., Mazurenko N.N. c-Kit and PDGFRA mutations and clinico-morphological features of gastrointestinal stromal tumors. Vopr. Onkol. 2007; 53 (6): 677–81 (in Russian)]
  12. Mazurenko N.N., Bardina E.M., Beliakov I.S., Tsyganova I.V. Analysis of KIT and PDGFR-α mutations and microsatellite DNA alterations in gastrointestinal stromal tumors. Eur. J. Cancer. 2009; 2: 403.
  13. Wardelmann E., Losen I., Hans V. et al. Deletion of Trp-557 and Lys-558 in the juxtamembrane domain of the c-kit protooncogene is associated with metastatic behavior of gastrointestinal stromal tumors. Int. J. Cancer. 2003; 106 (6): 887–95.
  14. Mazurenko N.N., Beliakov I.S, Tsyganova I.V. et al. Prognostic relevance of genetic aberrations in gastrointestinal stromal tumors. Abstracts of ASCO GI, San Francisco, 20–22 Jan 2011; Abst. 70985.
  15. Мазуренко Н.Н., Беляков И.С., Цыганова И.В., Гагарин И.М., Анурова О.А. Значение молекулярно-генетических маркеров для прогноза и лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта. Достижения и перспективы лекарственного лечения злокачественных опухолей. Этюды химиотерапии III. М: Фармарус Принт Медиа. 2011; 111–26. [Mazurenko N.N., Beliakov I.S., Tsyganova I.V., Gagarin I.M., Anurova O.A. Prognostic and clinical significance of molecular-genetic markers for GISTs. Achievements and perspectives in drug treatment of malignant tumors. Chemotherapy etudes III. Moscow: Pharmaruss Print Media. 2011; 111–26 (in Russian)]
  16. Emile J.F., Brahimi S., Coindre J.M. et al. Frequencies of KIT and PDGFRA mutations in the MolecGIST prospective population-based study differ from those of advanced GISTs. Med. Oncol. 2012; 29 (3): 1765–72.
  17. Corless C.L., Ballman K.V., Antonescu C.R. et al. Pathologic and molecular features correlate with long-term outcome after adjuvant therapy of resected primary GI stromal tumor: the ACOSOG Z9001 trial. J. Clin. Oncol. 2014; 32 (15): 1563–70.
  18. Wozniak A., Rutkowski P., Schöffski P. et al. Tumor genotype is an independent prognostic factor in primary gastrointestinal stromal tumors of gastric origin: a european multicenter analysis based on ConticaGIST. Clin. Cancer Res. 2014; 20 (23): 6105–16.
  19. Филоненко Д.А., Мещеряков А.А., Цыганова И.В., Мазуренко Н.Н. Эффективность терапии гливеком метастатических гастроинтестинальных стромальных опухолей в зависимости от локализации мутации C-KIT и PDGFRA. Саркомы костей, мягких тканей и опухоли кожи. 2013; 4: 24–8. [Filonenko D.A., Mesheryakov A.A., Tsyganova I.V., Mazurenko N.N. Efficacy of Gleevec in metastatic gastrointestinal stromal tumors in correlation with С-KIT/ PDGFRA mutational status. Bone and soft tissue sarcomas and tumors of the skin. 2013; 4: 24–8 (in Russian)]