ТРАНСЛЯЦИОННАЯ МОДЕЛЬ АЛКОГОЛЬНОЙ КАРДИОМИОПАТИИ

DOI: https://doi.org/None

С.А. Крыжановский, доктор медицинских наук, И.Б. Цорин, доктор биологических наук, Л.Г. Колик, доктор биологических наук, В.Н. Столярук, кандидат медицинских наук, М.Б. Вититнова, кандидат биологических наук, Е.О. Ионова, А.В. Сорокина, кандидат биологических наук, А.Д. Дурнев, член-корреспондент РАН, С.Б. Середенин, академик РАН Научно-иследовательский институт фармакологии им. В.В. Закусова, Российская Федерация, 125315, Москва, Балтийская ул., д. 8 E-mail: [email protected]

Цель исследования – разработка трансляционной модели алкогольной кардиомиопатии (АКМП) у крыс для поиска и изучения механизма действия новых оригинальных лекарственных средств лечения для данной патологии. Методы. Использован комплекс эхокардиографических (ЭхоКГ), электрофизиологических, морфологических и биохимических исследований, позволяющий оценить и дифференцировать этапы формирования и интенсивность АКМП. Результаты. Динамическое ЭхоКГ- исследование показало, что АКМП (снижение инотропной функции сердца) начинает формироваться с конца 20-й недели непрерывной принудительной алкоголизации животных 10% этанолом, а дилатационная АКМП формируется к концу 24-й недели алкоголизации. Результаты ЭхоКГ-исследований подтверждены в морфометрических исследованиях миокарда, выявивших дилатацию правого и левого желудочков сердца к концу 24-й недели потребления раствора этанола. Так, если у интактных крыс площадь полости левого и правого желудочков была в среднем соответственно 4,23±0,44 и 2,95±0,18 мм2, то у животных со сформировавшейся АКМП – 12,55±1,80 мм2 (р≈0,008) и 4,87±0,62 мм2 (р≈0,033). Параллельно проведенные гистологические исследования свидетельствуют о наличии патогномоничной для АКМП жировой дистрофии миокарда. Электрофизиологические исследования показали, что у крыс со сформировавшейся АКМП практически в 2 раза (р≈0,009) снижен порог электрической фибрилляции сердца, что свидетельствует о развитии электрической нестабильности миокарда. Эти наблюдения хорошо коррелируют с клиническими данными, свидетельствующими о высоком риске внезапной смерти у лиц, страдающих АКМП. Заключение. Разработана новая трансляционная модель АКМП у крыс. Показано, что к концу 24-й недели непрерывной алкоголизации (среднесуточное потребление этанола 5,0–6,5 г/кг) у крыс развивается дилатационная сердечная недостаточность, жировая дистрофия миокарда и снижается электрическая стабильность кардиомиоцитов, что достаточно полно воспроизводит клиническую картину АКМП.
Ключевые слова: 
трансляционная модель, крысы, алкогольная кардиомиопатия, эхокардиография, морфология, внезапная смерть
Для цитирования: 
Крыжановский С.А., Цорин И.Б., Колик Л.Г., Столярук В.Н., Вититнова М.Б., Ионова Е.О., Сорокина А.В., Дурнев А.Д., Середенин С.Б. ТРАНСЛЯЦИОННАЯ МОДЕЛЬ АЛКОГОЛЬНОЙ КАРДИОМИОПАТИИ. Молекулярная медицина, 2015; (3): -
Список литературы: 
  1. Бохан Н.А., Мандель А.И., Максименко Н.Н., Михалева Л.Д. Смертельные исходы при алкогольной зависимости. Наркология. 2007; 12: 37–40. [Bockhan N.A., Mandel’ A.I., Maximenko N.N., Michaleva L.D. Deaths in alcohol dependence. Narkologija. 2007; 12: 37–40. (in Russian)].
  2. Немцов А.В. Алкогольный урон регионов России. М.: NALEX, 2001. Nemtsov A.V. Loss of population due alcoholism in Russion regions. M.: Nalex, 2001 (in Russian)].
  3. Халтурина Д.А., Коротаев А.В. Алкоголь и наркотики как важнейшие факторы демографического кризиса в России. Наркология. 2006; 8: 42–9. [Halturina D.A., Korotaev A.V. The alcohol and the drugs as the most important factors of the demographic crisis in Russia. Narkologija. 2006; 8: 42–9.
  4. Пиголкин Ю.И., Сидорович Ю.В. Характеристика смертности в Российской Федерации. Судебно-медицинская экспертиза. 2011; 1: 14–8. [Pigolkin Yu.A., Sidorovitch Yu.V. The characteristics of the mortality in the Russian Federation Sud. Med. Ekspert. 2011; 1: 14–8 (in Russian)].
  5. Семенова В.Г., Антонова О.И., Евдокушкина Г.Н., Гаврилова Н.С. Потери населения России в 2000-2008 г.г., обусловленные алкоголем: масштабы, структура, тенденции. Социальные аспекты здоровья населения. 2010; 2: 34–7 Semenova VG., Antonova O.I., Evdokushkina G.N., Gavrilova N.S. The loss of the Russian population in 2000-2008 gg caused by alcohol: the scale, structure, trends. Social’nye aspekty zdorov’ja naselenija. 2010; 2: 34–7 (in Russian)].
  6. Никитина С.Ю., Козеева Г.М. Совершенствование статистики смертности от алкоголизма. Вопросы статистики. 2006, 11: 21–3. [Nikitina S.Yu., Kozeeva G.M. Improving mortality statistics from alcoholism. Voprosy statistiki. 2006: 11: 21–3 (in Russian)].
  7. Wannamethee G., Shaper A.G. Alcohol and sudden cardiac death. Br. Heart J. 1992; 68 (5): 443-8.
  8. Vikhert A.M., Tsiplenkova V.G., Cherpachenko N.M.. Alcoholic cardiomyopathy and sudden cardiac death. J. Am. Coll. Cardiol. 1986; 8 (1 Suppl. A): 3A–11A.
  9. Rehm J., Zatonski W., Taylor B., Anderson P. Epidemiology and alcohol policy in Europe. Addiction. 2011; 106 (Suppl. 1): 11-19.
  10. Чазов Е.И. Внезапная смерть. 2013. http: // www. medicusamicus. com/ index. php?action=2x1229x1 [Chazov E.I. Sudden death. 2013. http: // www. medicusamicus. com/ index. php?action=2x1229x1]
  11. Iacovoni A, De Maria R., Gavazzi A. Alcoholic cardiomyopathy. J. Cardiovasc. Med. 2010; 11 (12): 884–92.
  12. Roerecke M., Rehm J. Alcohol use disorders and mortality: a systematic review and meta-analysis. Addiction. 2013; 108 (9): 1562–78.
  13. Kloner R.A., Rezkalla S.H. To drink or not to drink? That is the question. Circulation. 2007; 116 (11): 1306–17.
  14. Пермяков А.В., Пирогов А.С., Якимов И.А. Алкогольная кардиомиопатия по данным ГУЗ «БСМЭ» МЗ УР (г. Ижевска) за 3 года с соавт. Проблемы экспертизы в медицине. 2003; 3 (2): 11-13. [Permyakova A.V., Pirogov A.C., Yakimov I.A. et al. Alcoholic cardiomyopsathy according GUZ «BSME» MZ UR (Izhevsk) for 3 years. Problemy jekspertizy v medicine. 2003; 3 (2): 11–13. (in Russian)].
  15. Klatsky A.L. Alcohol and cardiovascular health. Physiol. Behav. 2010; 100 (1): 76–81.
  16. Гордеева М.В., Митрофанова Л.Б., Пахомов А.В., Велеславова О.Е., Берман М.В., Лаврентюк Г.П., Платонов П.Г., Шубик Ю.В. Внезапная сердечная смерть молодых людей. Вестник аритмологии. 2012; 68: 27–37. [Gordeeva M.V., Mitrofanova L.B., Pakhomov A.V., Veleslavova O.E., Berman M.V., Lavrentjuk G.P., Platonov P.G., Shubik Ju.V. Sudden cardiac death adolescents and young adult. Vestnik aritmologii. 2012; 68: 27–37 (in Russian)].
  17. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Ашихмин Я.И. Алкогольная кардиомиопатия. Медицинская помощь: Научно-практический журнал. 2006; 3: 11-15. [Ivashkin V.T., Drapkina O.M.,Ashikhmin Ia.I. Alcoholic cardiomyopathy. Medicinskaja pomoshh’: Nauchno-prakticheskij zhurnal. 2006; 3: 11–15 (in Russian)].
  18. Preedy V.R.; Peters T.J. Synthesis of subcellular protein fractions in the rat heart in vivo in response to chronic ethanol feeding. Cardiovasc. Res. 1989; 23(8): 730–6.
  19. Fogle R.L.; Lynch C.J.; Palopoli M.; Deiter G., Stanley B.A., Vary T.C. Impact of chronic alcohol ingestion on cardiac muscle protein expression. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2010; 34(7): 1226–34.
  20. Zou Y.; Xu S.B.; Fang Q.J.; Wang R.X. The application of isoprenaline provocation test on rat model of alcoholic cardiomyopathy. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2012; 28 (5): 439–43.
  21. Aistrup G.L., Kelly J.E., Piano M.R., Wasserstrom J.A. Biphasic changes in cardiac excitation-contraction coupling in chronic alcohol exposure. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006; 291 (3): H1047–57.
  22. Sang Y.; Zhou L.J.; Jing L., Yuan L., Lu L.X., Zhang Q.H. Role of PYK2 and caveolin-1 in alcoholic cardiomyopathy and the effect of drug intervention. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2011; 91 (22): 1561–5.
  23. Jing L.; Jin C.M.; Li S.S., Zhang F.M., Yuan L., Li W.M., Sang Y., Li S., Zhou L.J. Chronic alcohol intake-induced oxidative stress and apoptosis: role of CYP2E1 and calpain-1 in alcoholoic cardiomyopathy. Mol. Cell. Biochem. 2012; 359 (1–2): 283–92.
  24. Jing L., Li W.M., Zhou L.J., Yang B.F. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha and retinoid X receptor alpha expressions and intervention in alcoholic cardiomyopathy rats. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2009; 37 (4): 324–9.
  25. Sanderson J.E.; Jones J.V.; Graham D.I. Effect of chronic alcohol ingestion on the heart and blood pressure of spontaneously hypertensive rats. Clin. Exp. Hypertens. A. 1983; 5 (5): 673–89.
  26. El-Mas M.M.; Abdel-Rahman A.A. Role of myocardial contractility and autonomic control in the hypotensive response to a limited access ethanol paradigm in SHRs. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2007; 31 (6): 1071–9.
  27. Kelbaek H.; Gjorup T.; Brynjolf I.; Christensen N.J.; Goldtfredsen J. Acute effects of alcohol on left ventricular function in healthy subjects at rest and during upright exercise. Am. J. Cardiol. 1985; 55 (1): 164–7.
  28. Brown R.A.; Adams A.; Savage A.O. Influence of insulin treatment on the mechanical properties and inotropic response to ethanol in diabetic myocardium. J. Аssoc. Acad. Minor. Phys. 1996; 7 (1): 25–30.
  29. Liu J.; Shirafuji S.; Fujimiya T. Rats in acute withdrawal from ethanol exhibit left ventricular systolic dysfunction and cardiac sympathovagal balance shift. Alcohol. 2009; 43 (3): 207–16.
  30. Kandadi M.R.; Hu N.; Ren J. ULK1 plays a critical role in AMPK-mediated myocardial autophagy and contractile dysfunction following acute alcohol challenge. Curr. Pharm. Des. 2013; 19 (27): 4874–-87.
  31. Lang R.M., R.M., Bierig M., Devereux R.B., Flachskampf F.A., Foster E., Pellikka P.A., Picard M.H., Roman M.J., Seward J., Shanewise J.S., Solomon S.D., Spencer K.T., Sutton M.S., Stewart W.J.; Chamber Quantification Writing Group; American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee; European Association of Echocardiography. Recomendations for chamber quantification: a report from the American Society of Echocardiography’s Guidelines and Standards Committee and the Camber Quantification Writing Group, developed in conjunction with European Association of Echocardiography, a branch of the European Society of Cardiology. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2005; 18: 1440–63.
  32. Khong F.L., Zhang Y., Edgley A.J., Qi W., Connelly K.A.,Woodman O.L., Krum H., Kelly D.J. 3’,4’-Dihydroxyflavonol antioxidant attenuates diastolic dysfunction and cardiac remodeling in streptozotocin-induced diabetic m(ren2)27 rats. PloS One. 2011; 6 (7): e22777.
  33. Martinez P.F., Okoshi K., Zornoff L.A.M., Oliveira S.A.Jr., Campos D.H., Lima A.R., Damatto R.L., Cezar M.D., Bonomo C., Guizoni D.M., Padovani C.R., Cicogna A.C., Okoshi M.P. Ehocardiographic detection of congestive heart failure in postinfarction rats. J. Appl. Physiol. 2011: 111; 543–51.
  34. Терещенко С.Н., Жиров И.В., Котаева Е.А., Маличенко Е.В. Алкогольная и дилатационная кардиомиопатия. Правомочен ли знак равенства? Кардиология. 2008; 3: 93–6. [Teresсhenko V.G., Zhirov I.V., Kataeva E.A., Malichenko E.V. Alcoholic and dilated cardiomyopathy. Empowered to whether the sign of equality? Cardiology; 2008; 3: 93–6 (in Russian)].
  35. Fernández-Solà J., Nicolás J.M., Paré J.C., Sacanella E., Fatjó F., Cofán M., Estruch R. Diastolic function impairment in alcoholics. Alcohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24 (12): 1830–5.
  36. Ерохин Ю.А., Хритинин Д.Ф. Поражение сердца при хронической алкогольной интоксикации. Вестник новых медицинских технологий. 2003; 4: 19-20. [Erokhin Yu.A., Chritin D.F. Cardiac involvement in chronic alcohol intoxication. Vestnik novyh medicinskih tehnologij. 2003; 4: 19–20. (in Russian)].
  37. Драпкина О.М., Ашихмин Я.И., Ивашкин В.Т. Проблема алкогольной кардиомиопатии. Врач. 2005; 8: 48–50. [Drapkina O.M., Ashikhmin Ia.I., IvashkinV.T. The problem of alcoholic cardiomyopathy. Vrach. 2005; 8: 48–50 (in Russian)].
  38. Богза М.В., Сорокина В.В., Конев В.П., Голошубина В.В. Морфофункциональные параллели при алкогольной кардиомиопатии в аспекте внезапной смерти. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2011; 2 (8): 19–24. [Bogza M.V., Sorokina V.V., Konev V.P., Golochubina V.V. Morphological and functional parallels with alcoholic cardiomyopathy in terms of sudden death. Izvestija vysshih uchebnyh zavedenij. Povolzhskij region. Medicinskie nauki.2011; 2(8): 19–24 (in Russian)].
  39. Дзивина М.Ю., Скотников А.С., Скворцова А.А. и др. Особенности клинического течения и фармакотерапии алкогольной болезни сердца у больных соматической патологией. Терапевт. 2010; 2: 13–18. Dzivina M.Yu., Skotnikov A.S., Skvortsova A.A. et al. The features of clinical course and drug therapy of alcoholic disease heart’s in patients with somatic diseases. Terapevt; 2010; 2: 13–18 (in Russian)].
  40. Kajander O.A., Kupari M., Laipala P., Savolainen V.,Pajarinen J., Penttilä A., Karhunen PJ. Dose dependent but non-linear effects of alcohol on the left and right ventricle. Heart. 2001; 86: 417–23.
  41. Radu R.I., Bold A., Pop O.T., Mălăescu D.G., Gheorghişor I., Mogoantă L. Histological and immunohistochemical changes of the myocardium in dilated cardiomyopathy. Rom. J. Morphol. Embryol. 2012; 53 (2): 269–75.
  42. Santangeli P., Sello Russo A., Casella M., Pelargonio G., Di Biase L., Natale A. Left ventricular ejection fraction for the risk stratification of sudden cardiac death: friend or foe? Intern. Med. J. 2011: 41 (1a): 55–60.
  43. Mason J.E., Starke R.D., Van Kirk J.E. Gamma-glutamyl transferase: a novel cardiovascular risk biomarker. Prev. Cardiol. 2010 Winter; 13 (1): 36–41.
  44. Loomba R., Doycheva I., Bettencourt R., Cohen B.,Wassel C.L.,Brenner D., Barrett-Connor E. Serum γ-glutamyltranspeptidase predicts all-cause, cardiovascular and liver mortality in older adults. J. Clin. Exp. Hepatol. 2013; 3 (1): 4–11.
  45. Britton A., McKee M. The relation between alcohol and cardiovascular disease in Eastern Europe: explaining the paradox. J. Epidemiol. Community Health. 2000; 54: 328–32.
  46. Saremi A., Arora R. The cardiovascular implications of alcohol and red wine. Am. J. Ther. 2008; 15 (3): 265–77.