ВЫЯВЛЕНИЕ ЭФФЕКТА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В ГЕНАХ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ЯВЛЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ У MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS COMPLEX

DOI: https://doi.org/None

Р.И. Луданный, кандидат биологических наук, М.В. Альварес Фигероа, А.В. Прокопенко, А.В. Валдохина, Г.А. Шипулин, кандидат медицинских наук Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Российская Федерация, 111123, Москва, ул. Новогиреевская, д. 3А Е-mail: [email protected]

Введение. Природа лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis complex (МБТ) чрезвычайно сложна, и лишь обнаружением и констатацией генетических изменений не всегда можно логично объяснить причины и характер этого явления. Цель исследования. Для оценки и понимания возможных генетических взаимодействий нами был проведен молекулярногенетический анализ 108 клинических изолятов МБТ с предварительно охарактеризованным фенотипом. Результаты. Обнаружены мутации в генах pncA, inhA, katG, oxyR, ahpC, embB, rrs, rpsL, gidB, tlyA и регуляторном участке гена eis, ассоциированных с появлением устойчивости к противотуберкулезным препаратам. Определен уровень вариабельности (от 0 до 73%) и выявлены мутации, характерные для изолятов с разным профилем устойчивости. Заключение. Биоинформатический анализ выявил закономерности в сочетаниях отдельных мутаций, которые могут, как мы предполагаем, указывать на возможное комплементарное действие генов, кодирующих компоненты клеточной стенки или влияющих на трансмембранный транспорт, что может в некоторых случаях предопределять переход штамма в полирезистентное состояние.
Ключевые слова: 
резистентность, геномика, молекулярная генетика, комплементарное взаимодействие генов, Mycobacterium tuberculosis complex
Для цитирования: 
Луданный Р.И., Альварес Фигероа М.В., Прокопенко А.В., Валдохина А.В., Шипулин Г.А. ВЫЯВЛЕНИЕ ЭФФЕКТА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В ГЕНАХ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ЯВЛЕНИЕМ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ У MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS COMPLEX. Молекулярная медицина, 2015; (5): -
Список литературы: 
  1. Global tuberculosis report 2013. WHO. 2013; 1–306.
  2. Johnston J.C., Shahidi N.C., Sadatsafavi M., Fitzgerald J.M. Treatment outcomes of multidrug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2009; 4 (9): 1–9.
  3. Wright A., Zignol M., Van Deun A., Falzon D., Gerdes S.R., et al. Epidemiology of antituberculosis drug resistance 2002-2007: an updated analysis of the Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Lancet. 2006; 373 (9678):1861–73.
  4. Ramaswamy S., Musser J.M. Molecular genetic basis of antimicrobial agent resistance in mycobacterium tuberculosis. Tuber. Lung Dis. 1998; 79: 3–29.
  5. Scorpio A., Zhang Y. Mutations in pncA, a gene encoding pyraz-inamidase/nicotinamidase, cause resistance to the antituberculous drug pyrazinamide in tubercle bacillus. Nat. Med. 1996; 2: 662–7.
  6. Zhang Y., Heym B., Allen B., Young D., Cole S. The catalase-peroxidase gene and isoniazid resistance of Mycobacterium tuberculosis. Nature. 1992; 358: 591–3.
  7. Sreevatsan S., Stockbauer K.E., Pan X., Kreiswirth B.N., Moghazeh S.L., Jacobs Jr. W.R., Telenti A., Musser J.M. Ethambutol resistance in Mycobacterium tuberculosis: critical role of embB mutations. Antimicrob. Agents Chem. 1997; 41 (8): 1677–81.
  8. Sreevatsan S., Pan X., Stockbauer K.E., Williams D.L., Kreiswirth B.N., Musser J.M. Characterization of rpsL and rrs mutations in streptomycin-resistant Mycobacterium tuberculosis isolates from diverse geographic localities. Antimicrob. Agents Chem. 1996; 40 (4): 1024–6.
  9. Borrell S., Gagneux S. Strain diversity, epistasis and the evolution of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Clinical Microbiol. Infect. 2011; 17 (6): 815–20.
  10. Baker L., Brown T., Maiden M. C., Drobniewski F. Silent nucleotide polymorphisms and a phylogeny for Mycobacterium tuberculosis. Emerg. Infect. Disease 2004; 10 (9): 1568–77.
  11. Zhang H., Li D., Zhao L., Fleming J., Lin N., Wang T., Liu Z., Li C., Galwey N., Deng J., Ying Z. et al. Genome sequencing of 161 Mycobacterium tuberculosis isolates from China identifies genes and intergenic regions associated with drug. Nature genetics. 2013; 45: 1255–60.
  12. Böttger E. C. The ins and outs of Mycobacterium tuberculosis drug susceptibility testing. Clinical Microbiol. Infect. 2011; 17 (8): 1128–34.
  13. Gagneux S., Long C.D., Small P.M., Van T., Schoolnik G.K., Bohannan B.J. The competitive cost of antibiotic resistance in Mycobacterium tuberculosis. Science. 2006; 312 (5782): 1944–6.
  14. Farhat M.R., Shapiro B. J., Kieser K. J., Sultana R., Jacobson K.R., Victor T. C., Warren R. M., Streicher E. M., Calver A., Sloutsky A., Kaur D. Genomic analysis identifies targets of convergent positive selection in drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Nature genetics. 2013; 45 (10): 1183–9.
  15. Canetti G., Fox W., Khomenko A., Mahler H. T., Menon N.K., Mitchison D. A., Rist N., and Smelev N. A. Advances in techniques of testing mycobacterial drug sensitivity and the use of sensitivity tests in tuberculosis control programmes. Bull. Wld. Hlth. Org. 1969; 41: 21–43.
  16. Kearse M., Moir R., Wilson A., Stones-Havas S., Cheung M., Shane Sturrock S., et. al. Geneious Basic: An integrated and extendable desktop software platform for the organization and analysis of sequence data. Bioinformatics. 2012; 28 (12): 1647–9.
  17. Tamura K., Peterson D., Peterson N., Stecher G., Nei M., Kumar S. MEGA5: molecular evolutionary genetics analysis using maximum likelihood, evolutionary distance, and maximum parsimony methods. Mol Biol Evol. 2011; 28 (10): 2731–9.
  18. Velicer W. F., Fava J.L. An evaluation of the effects of variable sampling on component, image, and factor analysis. Multivar. Behav. Res. 1987; 22: 193–210.
  19. Krzywinski M., Schein J., Birol I., Connors J., Gascoyne R., Horsman D., Jones S.J., Marra M.A. Circos: An information aesthetic for comparative genomics. Genome Research. 2009; 19 (9): 1639–45.
  20. Franceschini A., Szklarczyk D., Frankild S., Kuhn M., Simonovic M., Roth A. et. al. STRING v9.1: protein-protein interaction networks, with increased coverage and integration. Nucl. Acid Res. 2013; 41 (D1): 808–15.
  21. McGrath M., Gey van Pittius N.C., Van Helden P.D., Warren R.M. and Warner D.F. Mutation rate and the emergence of drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. J. of Antimicrob. Chem. 2014; 69 (2): 292–302.