ЧАСТОТА ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА CYP2C19, АССОЦИИРОВАННЫХ С ИЗМЕНЕННЫМ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМ ОТВЕТОМ НА ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ, У РОССИЙСКИХ ПАЦИЕНТОВ С ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ

DOI: https://doi.org/None

Н.П. Денисенко (1,2), Д.А. Сычев (1,2), доктор медицинских наук, профессор, Ж.М. Сизова (2), доктор медицинских наук, профессор, Р.Е. Казаков (3), кандидат биологических наук, А.В. Грачев (4), доктор медицинских наук 1 -Российская медицинская академия последипломного образования, Российская Федерация, 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1; 2 -Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, Российская Федерация, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2; 3 -Центр клинической фармакологии НЦ ЭСМП, Российская Федерация, 110924, Москва, ул. Яузская, д. 11/6; 4 -СМ-Клиника, Российская Федерация, 125130, Москва, ул. Космонавта Волкова, д. 9/2 E-mail: [email protected]

Введение. Цитохром P-450 2C19 (CYP2C19) – главный изофермент биотрансформации ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые широко применяются для лечения пациентов с язвенной болезнью (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки и обладают самым мощным эффектом среди антисекреторных препаратов. Установлено, что генетический полиморфизм CYP2C19 может влиять на эффективность лечения пациентов, принимающих ИПП. Известны аллельные варианты гена СYP2C19 с медленной биотрансформацией ИПП; появились также данные о вариантах, ассоциированных с их быстрой биотрансформацией. Цель. Исследование распространенности генотипов по аллельным вариантам СYP2C19*2, СYP2C19*3, СYP2C19*17 в российской популяции пациентов с ЯБ. Материал и методы. В исследовании участвовали пациенты (n=971) с установленной ЯБ: 428 (44%) мужчин и 543 (56%) женщины в возрасте от 15 до 88 лет (в среднем – 44 года). Полиморфизм CYP2C19 определяли методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (Real-TimePCR). Результаты. Генотипирование установило, что из 971 испытуемого 317 (32,7%) являются носителями генотипа CYP2C19*1/*1 (нормальные, или распространенные, метаболизаторы) и 386 (39,8%) – носителями CYP2C19*1/*17 и CYP2C19*17/*17 (быстрые метаболизаторы). В подгруппе промежуточных метаболизаторов был 251 (25,9%) обследованный с генотипами CYP2C19*1/*2, CYP2C19*2/*17, CYP2C19*1/*3, CYP2C19*3/*17. Медленными метаболизаторами (генотипы CYP2C19*2/*2, CYP2C19*3/*3, CYP2C19*2/*3) оказались 17 (1,8%) испытуемых. Частота встречаемости аллелей составила для CYP2C19*2 – 0,14; для CYP2C19*3 – 0,006; для CYP2C19*17 – 0,274. Заключение. Среди российских пациентов с ЯБ отмечена высокая частота генотипов, ассоциированных с измененным фармакологическим ответом на ИПП. Фармакогенетическое тестирование по CYP2C19 может быть перспективным инструментом персонализации применения ИПП в России.
Ключевые слова: 
CYP2C19, ингибиторы протонной помпы, Россия
Для цитирования: 
Денисенко Н.П., Сычев Д.А., Сизова Ж.М., Казаков Р.Е., Грачев А.В. ЧАСТОТА ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА CYP2C19, АССОЦИИРОВАННЫХ С ИЗМЕНЕННЫМ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМ ОТВЕТОМ НА ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ, У РОССИЙСКИХ ПАЦИЕНТОВ С ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ. Молекулярная медицина, 2015; (5): -

Список литературы: 
  1. Hagymási K., Müllner K., Herszényi L., Tulassay Z. Update on the pharmacogenomics of proton pump inhibitors. Pharmacogenomics. 2011; 12 (6): 873–88.
  2. Furuta T., Shirai N., Sugimoto M., Ohashi K., Ishizaki T. Pharmacogenomics of proton pump inhibitors. Pharmacogenomics. 2004; 5 (2): 181–202.
  3. Chaudhry A.S., Kochhar R., Kohli K.K. Genetic polymorphism of CYP2C19 & therapeutic response to proton pump inhibitors. Indian J MedRes. 2008; 127 (6): 521–30.
  4. Furuta T., Shirai N., Takashima M., Xiao F., Hanai H., Nakagawa K., Sugimura H., Ohashi K., Ishizaki T. Effects of genotypic differences in CYP2C19 status on cure rates for Helicobacter pylori infection by dual therapy with rabeprazole plus amoxicillin. Pharmacogenetics. 2001; 11 (4): 341–8.
  5. Furuta T., Shirai N., Takashima M., Xiao F., Hanai H., Sugimura H., Ohashi K., Ishizaki T., Kaneko E. Effect of genotypic differences in CYP2C19 on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with a proton pump inhibitor, amoxicillin, and clarithromycin. Clin. Pharmacol. Ther. 2001; 69 (3): 158–68.
  6. Gawrońska-Szklarz B., Siuda A., Kurzawski M., Bielicki D., Marlicz W., Droździk M. Effects of CYP2C19, MDR1, and interleukin 1-B gene variants on the eradication rate of Helicobacter pylori infection by triple therapy with pantoprazole, amoxicillin, and metronidazole. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2010; 66 (7): 681–7.
  7. Yang J.C., Lin C.J. CYP2C19 genotypes in the pharmacokinetics /pharmacodynamics of proton pump inhibitor-based therapy of Helicobacter pylori infection. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2010; 6 (1): 29–41.
  8. Baldwin R.M., Ohlsson S., Pedersen R.S., Mwinyi J., Ingelman-Sundberg M., Eliasson E., Bertilsson L. Increased omeprazole metabolism in carriers of the CYP2C19*17 allele; a pharmacokinetic study in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 2008; 65 (5): 767–74.
  9. Furuta T., Sugimoto M., Shirai N. Individualized therapy for gastroesophageal reflux disease: potential impact of pharmacogenetic testing based on CYP2C19. Mol. Diagn Ther. 2012; 16 (4): 223–34.
  10. Gardiner S.J., Begg E.J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Clinical Practice. Pharmacol. Rev. 2006; 58: 521–90.
  11. Jinda S., Nakatani K., Nishioka J., Yasuda K., Soya Y., Hayashi A., Wada H., Nobori T. Personalized treatment in the eradication therapy for Helicobacter pylori. Int. J. Mol. Med. 2011; 27 (2): 255–61.
  12. Gaikovitch E.A., Cascorbi I., Mrozikiewicz P.M., Brockmöller J., Frötschl R., Köpke K., Gerloff T., Chernov J.N., Roots I. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003; 59: 303–12.
  13. Lebedeva E.G., Maev I.V., Belyj P.A. Vlijanie polimorfizma gena CYP2C19 na jeffektivnost’ ispol’zovanija ingibitorov protonnoj pompy v lechenii gastrojezofageal’noj refljuksnoj bolezni. Lechashhij vrach. 2011; 7: 93–5.
  14. Herman D., Dolzan V., Breskvar K. Genetic polymorphism of cytochromes P450 2C9 and 2C19 in Slovenian population. Zdrav. Vestn. 2003; 72: 347–51.
  15. Scordo M.G., Caputi A.P., D’Arrigo C., Fava G., Spina E. Allele and genotype frequencies of CYP2C9, CYP2C19 and CYP2D6 in an Italian population. Pharmacol. Res. 2004; 50 (2): 195–200.
  16. Arvanitidis K., Ragia G., Iordanidou M., Kyriaki S., Xanthi A., Tavridou A., Manolopoulos V.G. Genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 and CYP3A5 in the Greek population. Clin. Pharmacol. 2007; 21 (4): 419–26.
  17. Bozina N., Granić P., Lalić Z., Tramisak I., Lovrić M., Stavljenić-Rukavina A. Genetic polymorphisms of cytochromes P450: CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 in Croatian population. Croat Med J. 2003; 44 (4): 425–8.
  18. Tamminga W.J., Wemer J., Oosterhuis B., de Zeeuw R.A., de Leij L.F., Jonkman J.H. The prevalence of CYP2D6 and CYP2C19 genotypes in a population of healthy Dutch volunteers. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001; 57 (10): 717–22.
  19. Brockmöller J., Rost K.L., Gross D., Schenkel A., Roots I. Phenotyping of CYP2C19 with enantiospecific HPLC-quantification of R- and S-mephenytoin and comparison with the intron4/exon5 G-->A-splice site mutation. Pharmacogenetics. 1995; 5 (2): 80–8.
  20. Sim S., Risinger C., Dahl M.L., Aklillu E., Christensen M., Bertilsson L., Ingelman-Sundberg M. Сommon novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants. Clin. Pharmacol. Ther. 2006; 79 (1): 103–13.