СВЯЗЬ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ПАРАМЕТРОВ ОПУХОЛИ С ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ ЛЕЧЕНИЯ ПАЗОПАНИБОМ У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ПОЧКИ

DOI: https://doi.org/None

З.А. Юрмазов (1), Е.А. Усынин (1), кандидат медицинских наук, И.В. Кондакова (1), доктор медицинских наук, профессор, Е.М. Слонимская (1,2), доктор медицинских наук, профессор, Л.В. Спирина (1,2), доктор медицинских наук 1 -Научно-исследовательский институт онкологии СО РАН, Томск, Российская Федерация, 634050, Томск, пер. Кооперативный, д. 5; 2 -Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Российская Федерация, 634050, Томск, ул. Московский тракт, д. 2 E-mail: [email protected]

Введение. Поиск критериев, предсказывающих эффективность применения таргетных препаратов, позволит не только оптимизировать показания, но и улучшить результаты лечения больных с диссеминированным раком почки. Цель исследования заключалась в изучении связи содержания транскрипционных факторов, сосудистого эндотелиального фактора роста, его рецептора, серин/треониновой протеинкиназы m-TOR, активности протеасом и кальпаинов с эффективностью терапии пазопанибом у больных диссеминированным раком почки. Методы. В исследование вошли 26 больных со светлоклеточным раком почки. Содержание транскрипционных и ростовых факторов изучено методом ИФА. Активность протеасом и кальпаинов – с помощью флюорометрического метода. Результаты. На фоне терапии пазопанибом частичная регрессия опухоли отмечена в 26,9%, стабилизация – в 61,5%, прогрессирование – в 11,5% наблюдений. Объективный ответ на лечение ингибитором тирозинкиназ у больных раком почки наблюдается при высоких уровнях транскрипционных факторов NF-κB, HIF-1, ростового фактора VEGF, а также с повышенной активностью протеасом в опухоли до лечения. Эффективность применения данного препарата ассоциирована со значимым снижением изучаемых показателей после таргетной терапии. Заключение. Выявлены дополнительные молекулярные критерии, предсказывающие эффективность таргетной терапии пазопанибом.
Ключевые слова: 
пазопаниб, транскрипционный фактор HIF-1, VEGF, VEGFR2, транскрипционный фактор NF-κB, m-TOR, рак почки
Для цитирования: 
Юрмазов З.А., Усынин Е.А., Кондакова И.В., Слонимская Е.М., Спирина Л.В. СВЯЗЬ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ПАРАМЕТРОВ ОПУХОЛИ С ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ ЛЕЧЕНИЯ ПАЗОПАНИБОМ У БОЛЬНЫХ ДИССЕМИНИРОВАННЫМ РАКОМ ПОЧКИ. Молекулярная медицина, 2015; (6): -

Список литературы: 
  1. Guerin M., Salem N., Walz J., Dermeche S., Gravis G. Major response with sorafenib in advanced renal cell carcinoma after 14 years of follow-up. World Journal of Surgical Oncology. 2013; 11: 243–7.
  2. Levy A., Hollebecque A., Ferte’ C., Koscielny S., Fernandez M., Soria J.-C., Massard C. Tumor Assessment Criteria in Phase I Trials: Beyond RECIST. J. of Clinical oncology. 2013; 31: 395.
  3. Keefe S.M., Nathanson K.L., Rathmell W.K. The molecular biology of renal cell carcinoma. Semin. Oncol. 2013; 40 (4): 421–8.
  4. Na X., Wu G., Ryan C.K., Shoen S.R., di’Santagness P.A., messing E.M. Overproduction of vascular endothelial growth factor related to von Hippel-Lindau tumor suppressor gene mutations and hypoxia-inducible factor-1 alpha expression in renal cell carcinomas. J. Urol. 2003; 170 (2 Pt 1): 588–92.
  5. Guertin D. A., Sabatini D.M. An expanding role for mTOR in cancer. Trends. Mol. Med. 2005; 11 (8): 353–61.
  6. Hoffmann A., Baltimore D. Circuitry of nuclear factor kappaB signaling. Immunol. Rev. 2006; 210: 171–86.
  7. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А., Винтизенко С.И. Регуляция ангиогенеза при злокачественных новообразованиях почки и мочевого пузыря. Сибирский онкологический журнал. 2008; 28: 65–70. [Spirina L.V., Kondakova I.V., Usynin Y.A., Vintizenko S.I. Angiogenesis regulation in renal and bladder cancers. Siberian journal of oncology. 2008; 28: 65–70 (in Russian)]
  8. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А., Юрмазов З.А Регуляция экспрессии транскрипционных факторов и фактора роста эндотелия сосудов протеасомной системой при метастазировании рака почки. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2012; 23: 27–32. [Spirina L.V., Kondakova I.V., Usynin Y.A., Yurmazov Z. A. Expression regulation of transcription factors and endothelial growth factor by proteosomal system in patients with metastatic renal carcinoma. Journal of N. N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS. 2012; 23: 27–32 (in Russian)]
  9. Yue C.X., Ma J., Zhou H.J. The effect of RhoA and proteasome inhibitor MG132 on angiogenesis in tumors. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2011; 42 (4): 445–501.
  10. Juvekar A., Manna S., Ramaswami S., Chang T.P., Vu H.Y,m Ghosh C.C., Celiker M.Y,m Vancuriva I. Bortezomib induces nuclear translocation of IkBα resulting in gene-specific suppression of NF-κB-dependent transcription and induction of apoptosis in CTCL. Mol. Cancer Res. 2011; 9 (2): 183–94.
  11. Wu W.K., Volta V., Cho C.H., Wu Y.C., Li H.T., Yu Z.J., Sung J.J. Repression of protein translation and mTOR signaling by proteasome inhibitor in colon cancer cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2009; 386 (4): 598–601.
  12. Hugonnet F., Fournier L., Medioni J., Smadja C., Hindie E., Huchet V., Itti E., Cuenod C.-A., Chatellier G., S. Oudard, Faraggi M. Metastatic Renal Cell Carcinoma: Relationship Between Initial Metastasis Hypoxia, Change After 1 Month’s Sunitinib, and Therapeutic Response: An 18F-luoromisonidazole PET/CT Study. J. of Nuclear Medicine. 2011; 52: 1048–55.
  13. Dornbusch J., Zacharis A.., Meinhardt M., Erdmann K., Wolff I. Analyses of Potential Predictive Markers and Survival Data for a Response to Sunitinib in Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma. PLOS ONE 2013; 8: 76386.
  14. Rosa R., Damiano V., Nappi L., Formisano L., Massari F., Scarpa A., Martignoni G., Bianco R., Tortora G. Angioganic and signalling proteins correlate with sensitivity to sequential treatment in renal cell cancer. Br. J. Cancer. 2013; 109 (3): 686–93.
  15. Xu C.V., Bing N.X., Ball H.A., Rajagopalan D., Sternberg C.N., Hutson T.E., de Souza P., Xue Z.G., McCann L., King K.S., Ragone L.J., Whittaker J.C., Spraggs C.F., Cardon L.R., Mooser V.E., Pandite L.N. Pazopanib efficacy in renal cell carcinoma: evidence for predictive genetic markers in angiogenesis-related and exposure-related genes. J. clin. Oncol. 2011; 29 (18): 2557–64.
  16. Ben-Shahar S., Komlosh A., Nadav E., Shaked I., Ziv T., Admon A., DeMartino G.N., Reiss Y. 26 S proteasome-mediated production of an authentic major histocompatibility class I-restricted epitope from an intact protein substrate. J. of Biol. Chem. 1999; 31 (274): 21963–72.
  17. Sandmann S., Prenzel F., Shaw L. et al. Activity profile of calpains I and II in chronically infarcted rat myocardium--influence of the calpain inhibitor CAL 9961. Br. J. Pharmacol. 2002; 135 (8): 1951–8.
  18. Kohli V., Gao W., Carlos A., Clavien P.A. Calpain is a mediator of preservation-reperfusion injury in ratliver transplantation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997; 94: 9354–9.
  19. Atencio I., Ramachandra M., Shabram P., Demers G.W. Calpain inhibitor 1 activates p53-dependent apoptosis in tumor cell lines. Cell Growth Differ. 2000; 11 (5): 247–53.
  20. Wei W., Fareed M.U., Evenson A. et al. Sepsis stimulates calpain activity in skeletal muscle by decreasing calpastatin activity but does not activate caspase-3. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005; 288 (3): 580–90.