РОЛЬ ФАКТОРОВ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ В РАЗВИТИИ ПРЕЭКЛАМПСИИ: ОБЗОР ДАННЫХ МЕТААНАЛИЗОВ

DOI: https://doi.org/None

Е.А. Трифонова (1,3), кандидат медицинских наук, Т.В. Габидулина (2), кандидат медицинских наук, И.Ю. Бухарина (2), кандидат медицинских наук, В.А. Степанов (1,3), доктор биологических наук, профессор 1 -Научно-исследовательский институт медицинской генетики СО РАН, Российская Федерация, 634050, Томск, ул. Набережная реки Ушайки, 10; 2 -Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и перинатологии СО РАН, Российская Федерация, 634063, Томск, пер. Сергея Лазо, 5; 3 -Томский государственный университет, Российская Федерация, 634050, Томск, пр. Ленина, 36 E-mail: [email protected]

Преэклампсия – осложнение беременности, которое характеризуется наличием артериальной гипертензии и протеинурии и является ведущей причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. К настоящему времени выдвинуто более 40 теорий этиологии и патогенеза преэклампсии, включая теорию генетической детерминированности, однако ни одна из них не объясняет в полной мере механизмы данного патологического состояния и не определяет однозначно факторы, предрасполагающие к его развитию. В обзоре освещены вопросы, связанные с изучением роли генетической компоненты в формировании подверженности преэклампсии. Обобщены результаты, полученные в метаанализах исследований ассоциации аллельных вариантов генов-кандидатов с данной патологией, и охарактеризована функциональная значимость ряда ассоциированных полиморфных маркеров генов ренинангиотензин-альдостероновой системы, метаболизма фолатов, факторов свертывания крови и фибринолиза. Показана важность учета этнической принадлежности индивидов при изучении роли генетических факторов в развитии преэклампсии. Обсуждаются возможные факторы, обусловливающие противоречивость результатов метаанализов, полученных разными исследователями.
Ключевые слова: 
преэклампсия, полиморфный вариант, ген, наследственная предрасположенность, метаанализ
Для цитирования: 
Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., Бухарина И.Ю., Степанов В.А. РОЛЬ ФАКТОРОВ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ В РАЗВИТИИ ПРЕЭКЛАМПСИИ: ОБЗОР ДАННЫХ МЕТААНАЛИЗОВ. Молекулярная медицина, 2016; (1): -
Список литературы: 
  1. Ходжаева З.С., Коган Е.А., Сафонова А.Д., Акатьева А.С., Муминова К.Т., Файзуллин А.Л. Плацентарное ложе и преэклампсия. Акушерство и гинекология. 2013; 12: 10–5.[Hodzhaeva Z.S., Kogan E.A., Safonova A.D., Akat’eva A.S., Muminova K.T., Fajzullin A.L. Placentarnoe lozhe i prejeklampsija. Akusherstvo i ginekologija. 2013; 12: 10–5 (in Russian)]
  2. Boyd H., Tahir H., Wohlfahrt J., Melbye M. Associations of personal and family preeclampsia history with the risk of early-, intermediate- and late-onset preeclampsia. Am. J. Epidemiol. 2013; 12: 1611–9.
  3. Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. Гестоз: теория и практика. М., 2008. [Ajlamazjan Je.K., Mozgovaja E.V. Gestoz: teorija i praktika. M., 2008 (in Russian)]
  4. Valenzuela F.J., Pérez-Sepúlveda A., Torres M.J., Correa P., Repetto G.M., Illanes S.E. Pathogenesis of Preeclampsia: The Genetic Component. J. Pregnancy. 2012; 2012: e632732.
  5. Lardoeyt R., Vargas G., Lumpuy J., Garcia R., Torres Y. Contribution of genome–environment interaction to pre-eclampsia in a Havana Maternity Hospital. MEDICC Review. 2013; 15 (3): 22–9.
  6. Lokki A.I., Klemetti M.M., Heino S. Association of the rs1424954 polymorphism of the ACVR2A gene with the risk of pre-eclampsia is not replicated in a Finnish study population. BMC Res Notes. 2011; 4: 545.
  7. Ros H.S., Lichtenstein P., Lipworth L., Cnattingius S. Genetic effects on the liability of developing pre-eclampsia and gestational hypertension. Am J Med Genet. 2000; 91 (4): 256–60.
  8. Nilsson E., Ros H.S., Cnattingius S., Lichtenstein P. The importance of genetic and environmental effects for pre-eclampsia and gestational hypertension: a family study. BJOG. 2004; 111 (3): 200–6.
  9. Arngrimsson R., Bjornsson S., Geirsson R., Bjornsson H., Walker J.J., Snaedal G. Genetic and familial predisposition to eclampsia and pre-eclampsia in a defined population. Br J Obstet Gynaecol. 1990; 97: 762–9.
  10. Berends A.L., Steegers E.A., Isaacs A., Aulchenko Y.S., Liu F., de Groot C.J. Oostra B.A., van Duijn C.M. Familial aggregation of preeclampsia and intrauterine growth restriction in a genetically isolated population in The Netherlands. Eur. J. Hum. Genet. 2008; 16 (12): 1437–42.
  11. Lie R., Rasmussen S., Brunborg H. Fetal and matemal contributions to risk of Preeclampsia: population based study. BML. 1998; 316: 1343–7.
  12. Dekker G., Robillard P.Y., Roberts C. The etiology of preeclampsia: the role of the father. J Reprod Immunol. 2011; 89: 126–32.
  13. Mütze S., Rudnik–Schöneborn S., Zerres K., Rath W. Genes and the preeclampsia syndrome. J. Perinat. Med. 2008; 36 (1): 38–58.
  14. Wang X.M., Wu H.Y., Qiu X.J. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene C677T polymorphism and risk of preeclampsia: an updated meta-analysis based on 51 studies. Arch Med Res. 2013; 44 (3): 159–68.
  15. Xia X.P., Chang W.W., Cao Y.X. Meta-analysis of the methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and susceptibility to pre-eclampsia. Hypertens Res. 2012; 35 (12): 1129–34.
  16. Lin J., August P. Genetic thrombophilias and preeclampsia: a meta-analysis. J. Obstet. Gynecol. 2005; 105 (1): 182–92.
  17. Buurma A.J., Turner R.J., Drissen J.H., Mooyaart A.L., Schoones J.W., Bruijn J.A., Bloemenkamp K.W., Dekkers O.M., Baelde H.J. Genetic variants in pre-eclampsia: a meta-analysis. Hum Reprod Update. 2013. 19 (3): 289–303.
  18. Kosmas I.P., Tatsioni A., Ioannidis J.P. Association of C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene with hypertension in pregnancy and pre-eclampsia: a meta-analysis. J. Hypertens. 2004; 22 (9): 1655–62.
  19. Song C., Xie S., Wang J. Association of angiotensinogen gene polymorphisms and angiogenic factors with preeclampsia in Chinese women. Gynecol. Obstet. Invest. 2013; 76 (1): 64–8.
  20. Morgan J.A., Bombell S., McGuire W. Association of plasminogen activator inhibitor-type 1 (-675 4G/5G) polymorphism with pre-eclampsia: systematic review. PLoS One. 2013; 8 (2): е364.
  21. Zhao L., Bracken M.B., Dewan A.T., Chen S. Association between the SERPINE1 (PAI-1) 4G/5G insertion/deletion promoter polymorphism (rs1799889) and preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. Mol. Hum. Reprod. 2013; 19 (3): 136–43.
  22. Wiwanitkit V. Correlation between plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and pre-eclampsia: an appraisal. Arch. Gynecol. Obstet. 2006; 273 (6): 322–4.
  23. Qi H.P., Fraser W.D., Luo Z.C., Wei S.Q. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of preeclampsia. Am J Perinatol. 2013; 30 (10): 795–804.
  24. Chen H., Zhao G., Sun M., Wang H., Liu J., Gao W., Meng T. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms (G894T, 4b/a and T-786C) and preeclampsia: meta-analysis of 18 case-control studies. DNA Cell Biol. 2012; 31 (6): 1136–45.
  25. Dai B., Liu T., Zhang B., Zhang X., Wang Z. The polymorphism for endothelial nitric oxide synthase gene, the level of nitric oxide and the risk for pre-eclampsia: a meta-analysis. Gene. 2013; 519 (1): 187–93.
  26. Shaik A.P., Sultana A., Bammidi V.K., Sampathirao K., Jamil K. A meta-analysis of eNOS and ACE gene polymorphisms and risk of pre-eclampsia in women. J Obstet Gynaecol. 2011; 31 (7): 603–7.
  27. Medica I., Kastrin A., Peterlin B. Genetic polymorphisms in vasoactive genes and preeclampsia: a meta-analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2007; 131 (2): 115–26.
  28. Yu C.K., Casas J.P., Savvidou M.D., Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism (Glu298Asp) and development of pre-eclampsia: a case-control study and a meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth. 2006; 16: 6–7.
  29. Zhong W.G., Wang Y., Zhu H., Zhao X. Meta analysis of angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism as a risk factor for preeclampsia in Chinese women. Genet Mol Res. 2012; 11 (3): 2268–76.
  30. Zhu M., Zhang J., Nie S., Yan W. Associations of ACE I/D, AGT M235T gene polymorphisms with pregnancy induced hypertension in Chinese population: a meta-analysis. J. Assist Reprod Genet. 2012; 29 (9): 921–32.
  31. Chen Z., Xu F., Wei Y., Liu F., Qi H. Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and risk of pregnancy hypertensive disorders: a meta-analysis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012; 13: 184–95.
  32. Serrano N.C., Diaz L.A., Páez M.C., Mesa C.M., Cifuentes R., Monterrosa A., Hingorani A.D., Casas J.P. Angiotensin-converting enzyme I/D polymorphism and preeclampsia risk: evidence of small-study bias. PLoS Med. 2006; 3 (12): e520.
  33. Ni S., Zhang Y., Deng Y., Gong Y., Huang J., Bai Y., Zhou R. AGT M235T polymorphism contributes to risk of preeclampsia: evidence from a meta-analysis. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012; 3 (3): 379–86.
  34. Lin R., Lei Y., Yuan Z., Ju H., Li D. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms and susceptibility of pre-eclampsia: a meta-analysis. Ann Hum Genet. 2012; 76 (5): 377–86.
  35. Zafarmand M. H., Franx A., Sabour S., Grobbee D.E., Bots M.L. The M235T variant of the angiotensinogen gene is related to development of self-reported hypertension during pregnancy: the Prospect-EPIC cohort study. J Hypertens Res. 2008; 31: 1299–305.
  36. Zhao L., Dewan A.T., Bracken M.B. Association of maternal AGTR1 polymorphisms and preeclampsia: a systematic review and meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med. 2012; 25 (12): 2676–80.
  37. Rodger M.A., Betancourt M.T., Clark P., Lindqvist P.G., Dizon-Townson D., Said J., Seligsohn U., Carrier M., Salomon O., Greer I.A. The Association of Factor V Leiden and Prothrombin Gene Mutation and Placenta-Mediated Pregnancy Complications: A Systematic Review and Meta-analysis of Prospective Cohort Studies. PLOS Medicine. 2010; 7: 1–12.
  38. Dudding T., Heron J., Thakkinstian A., Nurk E., Golding J., Pembrey M. Factor V Leiden is associated with pre-eclampsia but not with fetal growth restriction: a genetic association study and meta-analysis. J. Thromb Haemost. 2008; 6 (11): 1869–75.
  39. Kosmas I.P., Tatsioni A., Ioannidis J.P. Association of Leiden mutation in factor V gene with hypertension in pregnancy and pre-eclampsia: a meta-analysis. J. Hypertens. 2003; 21: 1221–8.
  40. Xie C., Yao M.Z., Liu J.B., Xiong L.K. A meta-analysis of tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6, and interleukin-10 in preeclampsia. Cytokine. 2011; 56 (3): 550–9.
  41. Bombell S., McGuire W. Tumour necrosis factor (-308A) polymorphism in pre-eclampsia: meta-analysis of 16 case-control studies. Aust. N. Z. J. Obstet Gynaecol. 2008; 48: 547–51.
  42. Molvarec A., Jermendy A., Nagy B. Association between tumor necrosis factor (TNF)-alpha G-308A gene polymorphism and preeclampsia complicated by severe fetal growth restriction. Clin. Chim. Acta. 2008; 392 (1): 52–7.
  43. Bailey L.B., Gregory J.F. Polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase and other enzymes: metabolic significance, risks and impact on folate requirement. J. Nutr. 1999; 129 (5): 919–22.
  44. Murphy M.M. Fernandez-Ballart J.D. Homocysteine in pregnancy. Adv. Clin. Chem. 2011; 53: 105–37.
  45. Eriksson P., Kallin B., vant’t Hooft F.M. Allele-specific increase in basal transcription of the plasminogen-activator inhibitor 1 gene is associated with myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci USA. 1995; 92 (6): 1851–15.
  46. Margaglione M., Grandone E., Vecchione G. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) antigen plasma levels in subjects attending a metabolic ward: relation to polymorphisms of PAI-1 and angiontensin converting enzyme (ACE) genes. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1997; 10: 2082–7.
  47. Ramón L.A., Gilabert–Estellés J., Cosin R., Gilabert J., España F., Castelló R. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 4G/5G polymorphism and endometriosis. Influence of PAI-1 polymorphism on PAI-1 antigen and mRNA expression. Thromb Res. 2008; 122 (6): 854–60.
  48. Зайнулина М.С., Бикмуллина Д.Р., Корнюшина Е.А. Тромбофилия: этиологический фактор или патогенетический аспект осложненного течения беременности? Журнал акушерства и женских болезней. 2010; LIX (1): 18–30.[Zajnulina M.S., Bikmullina D.R., Kornjushina E.A. Trombofilija: jetiologicheskij faktor ili patogeneticheskij aspekt oslozhnennogo techenija beremennosti? Zhurnal akusherstva i zhenskih boleznej. 2010; LIX (1): 18–30 (in Russian)]
  49. Охтырская Т.А., Яворовская К.А., Файзуллина Н.М., Демура Н.М., Файзуллина Л.С. Ежова. Роль PAI-1 в повторных неудачах ВРТ. Проблемы репродукции. 2011; 4: 45–9.[Ohtyrskaja T.A., Javorovskaja K.A., Fajzullina N.M., Demura N.M., Fajzullina L.S. Ezhova. Rol’ PAI-1 v povtornyh neudachah VRT. Problemy reprodukcii. 2011; 4: 45–9 (in Russian)]
  50. Coolman M., Timmermans S., de Groot C.J. Angiogenic and fibrinolytic factors in blood during the first half of pregnancy and adverse pregnancy outcomes. Obstet Gynecol. 2012; 119 (6): 1190–200.
  51. Orange S.J., Painter D., Horvath J., Yu B., Trent R., Hennessy A. Placental endothelial nitric oxide synthase localization and expression in normal human pregnancy and pre-eclampsia. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2003; 30 (5): 376–81.
  52. Wang J., Dudley D., Wang X.L. Haplotype-specific effects on endothelial NO synthase promoter efficiency modifiabe by cigarette smocing. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002; 22: 1–4.
  53. Su M.T., Lin S.H., Chen Y.C. Genetic association studies of angiogenesis- and vasoconstriction-related genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2011; 1: 1–10.
  54. Casas J.P., Cavalleri G.L., Bautista L.E., Smeeth L., Humphries S.E., Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a HuGE review. Am. J. Epidemiol. 2006; 15: 921–35.
  55. Ortlepp J.R., Metrikat J., Mevissen V., Schmitz F., Albrecht M., Maya-Pelzer P., Hanrath P., Zerres K., Hoffmann R. Relation between the angiotensinogen (AGT) M235T gene polymorphism and blood pressure in a large, homogeneous study population. J. Hum. Hypertens. 2003; 17 (8): 555–9.
  56. Konoshita T. Genomic Disease Outcome Consortium (G-DOC) Study Investigators. Do genetic variants of the Renin-Angiotensin system predict blood pressure response to Renin-Angiotensin system-blocking drugs? Curr Hypertens Rep. 2011;13 (5): 356–61.
  57. Yang J., Shang J., Zhang S., Li H., Liu H. The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in preeclampsia: genetic polymorphisms and microRNA. J. Mol. Endocrinol. 2013; 50 (2): 53–66.
  58. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., Макацария Н.А., Яшенина Е.В. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности. Практическая медицина. 2012; 5 (60): 22–9.[Bicadze V.O., Makacarija A.D., Hizroeva D.H., Makacarija N.A., Jashenina E.V. Trombofilija kak vazhnejshee zveno patogeneza oslozhnenij beremennosti. Prakticheskaja medicina. 2012; 5 (60): 22–9 (in Russian)]
  59. Bradley L.A., Palomaki G.E., Bienstock J., Varga E., Scott J.A. Can Factor V Leiden and prothrombin G20210A testing in women with recurrent pregnancy loss result in improved pregnancy outcomes?: Results from a targeted evidence-based review. Genet Med. 2012; 14 (1): 39–50.
  60. Dissanayake V.H., Weerasekera L.Y., Gammulla C.G., Jayasekara R.W. Prevalence of genetic thrombophilic polymorphisms in the Sri Lankan population--implications for association study design and clinical genetic testing services. Exp. Mol. Pathol. 2009; 87 (2): 159–62.
  61. Kupferminc M. Thrombophilia and pregnancy. Curr. Pharm. Des. 2005; 11 (6): 735–48.
  62. Халфорд-Князева И.П., Радзинский В.Е., Самоходская Л.М., Яровая Е. Генетические маркеры прогнозирования преэклампсии. Доктор.Ру. 2013; 7 (85): 58–66.[Halford-Knjazeva I.P., Radzinskij V.E., Samohodskaja L.M., Jarovaja E. Geneticheskie markery prognozirovanija prejeklampsii. Doktor.Ru. 2013; 7 (85): 58–66 (in Russian)]
  63. Радьков О.В., Заварин В.В., Калинкин М.Н. Анализ ассоциации полиморфизма вазоактивных генов с преэклампсией. Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. 2011; 5: 109–12.[Rad’kov O.V., Zavarin V.V., Kalinkin M.N. Analiz associacii polimorfizma vazoaktivnyh genov s prejeklampsiej. Bjulleten’ Vostochno-Sibirskogo nauchnogo centra SO RAMN. 2011; 5: 109–12 (in Russian)]
  64. Павлова К.К., Трифонова Е.А., Габидулина Т.В. Готовцева Л.В., Ноговицына А.Н., Максимова Н.Р., Филиппова Р.Д., Степанов В.А. Молекулярно-генетическое изучение гестоза в якутской популяции. Медицинская генетика. 2011; 10 (12): 28–34.[Pavlova K.K., Trifonova E.A., Gabidulina T.V. Gotovceva L.V., Nogovicyna A.N., Maksimova N.R., Filippova R.D., Stepanov V.A.. Molekuljarno-geneticheskoe izuchenie gestoza v jakutskoj populjacii. Medicinskaja genetika. 2011; 10 (12): 28–34 (in Russian)]
  65. Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., Агаркова Т.А., Сереброва В.Н., Бутко Ю.К., Ворожищева А.Ю., Юрьев С.Ю., Девятьярова Л.А., Минайчева Л.И., Степанов В.А. Анализ роли наследственной тромбофилии в развитии осложненного течения беременности. Фундаментальные исследования. 2012; 10–2: 337–44.[Trifonova E.A., Gabidulina T.V., Agarkova T.A., Serebrova V.N., Butko Ju.K., Vorozhishheva A.Ju., Jur’ev S.Ju., Devjat’jarova L.A., Minajcheva L.I., Stepanov V.A. Analiz roli nasledstvennoj trombofilii v razvitii oslozhnennogo techenija beremennosti. Fundamental’nye issledovanija. 2012; 10–2: 337–44 (in Russian)]