МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАННЕГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

DOI: https://doi.org/None

И.А. Гусева (1), кандидат медицинских наук, Н.В. Демидова (1), кандидат медицинских наук, Н.Е. Сорока (2), Е.Л. Лучихина (1), кандидат медицинских наук, Г.В. Лукина (1), доктор медицинских наук, профессор, Е.В. Федоренко (1), кандидат медицинских наук, Е.С. Аронова (1), кандидат медицинских наук, Е.Ю. Самаркина (1), Д.Ю. Трофимов (2), доктор биологических наук, Д.Е. Каратеев (1), доктор медицинских наук, Е.Л. Насонов (1), доктор медицинских наук, академик РАН 1 -Научно-исследовательский институт ревматологии им В.А. Насоновой, Российская Федерация, 115522, Москва, Каширское шоссе, 34А; 2 -Компания ДНК-Технология, Российская Федерация, 117587, Москва, Варшавское шоссе, д. 125Ж, корп. 6, эт. 5 E-mail: [email protected]

Целью исследования было изучить распределение аллелей и генотипов генов PTPN22, TNFAIP3, CTLA4, TNFA, IL-6, IL-6R, IL-10, MCP-1, ICAM1 у больных ранним ревматоидным артритом (РРА) и в контрольной группе (здоровые) и оценить их значимость в качестве молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к развитию ревматоидного артрита (РА). Материал и методы. Исследование проведено в рамках программы «Ранний Артрит: Диагностика, Исход, Критерии, Активное Лечение (РАДИКАЛ)». В проспективное наблюдение были включены 122 пациента с достоверным диагнозом РА согласно критериям АСR (1987), с длительностью заболевания не более 2 лет, причем 73 (59,8%) пациента взяты под наблюдение в первые 6 мес после появления признаков заболевания. Контролем служили 314 здоровых обследованных (доноры крови). Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени у больных и обследованных контрольной группы изучено распределение полиморфных вариантов генов PTPN22 (+1858 C>T, rs2476601), TNFAIP3 (rs675520, rs6920220, rs10499194), CTLA-4 (+49A>G, rs231775 ), TNFА(-308A>G, rs1800629), IL-6 (-174G>C, rs1800795), IL-6R (+358A>C, rs8192284), IL-10 (-592A>C, rs1800872, -1082 A>G, rs1800896), MCP-1 /CCL2 (+2518A>G, rs1024611), ICAM1 (721G>A, rs1799969). Результаты. Проведенный анализ выявил ассоциативную связь полиморфизмов генов PTPN22 (+1858 C>T, rs2476601) и TNFAIP3 (rs675520, rs10499194) с риском развития РА – соответственно (отношение шансов (ОШ)=1,5 [1,0–2,3], р=0,05; ОШ=1,5 [1,1–2,0], p=0,02; ОШ=0,5 [0,4–0,8], p=0,01. Кроме того, была выявлена тенденция к положительной ассоциативной связи полиморфизма rs6920220 гена TNFAIP3 и полиморфизма rs8192284 гена IL6R с предрасположенностью к развитию РА (р=0,056). Полиморфизмы генов IL-6 (rs1800795), IL-10 (rs1800872, rs1800896), MCP-1 /CCL2 (rs1024611), ICAM1 (rs1799969) не были ассоциированы с риском развития РА. Заключение. Результаты проведенного исследования свидетельствуют о вкладе полиморфизмов генов PTPN22 (rs2476601), TNFAIP3 (rs675520, rs10499194), IL-6R (rs8192284), участвующих в иммунных/аутоиммунных механизмах, в патогенез РА. В то же время полиморфизмы генов IL-6 (rs1800795), IL-10 (rs1800872, rs1800896), MCP-1 /CCL2 (rs1024611), ICAM1 (rs1799969) не ассоциированы с риском развития РА.
Ключевые слова: 
ревматоидный артрит, ранний ревматоидный артрит, полиморфизмы генов, однонуклеотидный полиморфизм
Для цитирования: 
Гусева И.А., Демидова Н.В., Сорока Н.Е., Лучихина Е.Л., Лукина Г.В., Федоренко Е.В., Аронова Е.С., Самаркина Е.Ю., Трофимов Д.Ю., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАННЕГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА. Молекулярная медицина, 2016; (1): -
Список литературы: 
  1. Насонов Е.Л., Насонова В.А., редакторы. Ревматология: Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2008. [Nasonov E.L., Nasonova V.A., redaktoryi. Revmatologiya: Natsionalnoe rukovodstvo. M.: GEOTAR-MEDIA; 2008 (in Russian)]
  2. Насонов Е.Л., Гусева И.А., Александрова Е.Н. Проблемы персонифицированной терапии ревматоидного артрита генно-инженерными биологическими препаратами. В книге: Е.Л.Насонов, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. М.: ИМА-ПРЕСС, 2013; 489–509.[Nasonov E.L., Guseva I.A., Aleksandrova E.N. Problemyi personifitsirovannoy terapii revmatoidnogo artrita genno-inzhenernyimi biologicheskimi preparatami. V knige: E.L.Nasonov, redaktor. Genno-inzhenernyie biologicheskie preparatyi v lechenii revmatoidnogo artrita. Moskva: IMA-PRESS, 2013; 489–509 (in Russian)]
  3. Begovich A.B., Carlton V.E., Honigberg L.A., Schrodi S.J., Chokkalingam A.P., Alexander H.C., Ardlie K.G., Huang Q., Smith A.M., Spoerke J.M., Conn M.T., Chang M., Chang S.Y., Saiki R.K., Catanese J.J., Leong D.U., Garcia V.E., McAllister L.B., Jeffery D.A., Lee A.T., Batliwalla F., Remmers E., Criswell L.A., Seldin M.F., Kastner D.L., Amos C.I., Sninsky J.J., Gregersen P.K. A missense single-nucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis. Am. J. Hum. Genet. 2004; 75 (2): 330–7.
  4. Plenge R.M., Padyukov L., Remmers E.F., Purcell S., Lee A.T., Karlson E.W., Wolfe F., Kastner D.L., Alfredsson L., Altshuler D., Gregersen P.K., Klareskog L., Rioux J.D. Replication of putative candidate-gene associations with rheumatoid arthritis in >4,000 samples from North America and Sweden: association of susceptibility with PTPN22, CTLA4, and PADI4. Am. J. Hum. Genet. 2005; 77 (6): 1044–60.
  5. Barton A., Bowes J., Eyre S., Spreckley K., Hinks A., John S., Worthington J. A functional haplotype of the PADI4 gene associated with rheumatoid arthritis in a Japanese population is not associated in a United Kingdom population. Arthritis Rheum. 2004; 50 (4): 1117–21.
  6. Kochi Y., Yamada R., Suzuki A., Harley J.B., Shirasawa S., Sawada T., Bae S.C., Tokuhiro S., Chang X., Sekine A., Takahashi A., Tsunoda T., Ohnishi Y., Kaufman K.M., Kang C.P., Kang C., Otsubo S., Yumura W., Mimori A., Koike T., Nakamura Y., Sasazuki T., Yamamoto K. A functional variant in FCRL3, encoding Fc receptor-like 3, is associated with rheumatoid arthritis and several autoimmunities. Nat Genet. 2005; 37 (5): 478–85.
  7. Гусева И.А., Демидова Н.В., Сорока Н.Е., Лучихина Е.Л., Лукина Г.В., Федоренко Е.В., Аронова Е.Ф., Самаркина Е.Ю., Трофимов В.Ю., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Иммуногенетические аспекты раннего ревматоидного артрита. Вестник Российской Академии Медицинских наук. 2013; 4: 36–43.[Guseva I.A., Demidova N.V., Soroka N.E., Novikov A.A., Luchikhina E.L., Aleksandrova E.N., Lukina G.V., Fedorenko E.V., Aronova E.S., Samarkina E.Iu, Boldyreva M.N., Trofimov D.Iu, Karateev D.E., Nasonov E.L. [Immunogenetic aspects of early rheumatoid arthritis]. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2013; 4: 36–43 (in Russian)]
  8. Кофиади И.А., Ребриков Д.В. Методы детекции однонуклеотидных полиморфизмов: аллель-специфическая ПЦР и гибридизация с олигонуклеотидной пробой. Генетика. 2006; 42: 22–32.[Kofiadi I.A., Rebrikov D.V. Metodyi detektsii odnonukleotidnyih polimorfizmov: allel-spetsificheskaya PTsR i gibridizatsiya s oligonukleotidnoy proboy. Genetika. 2006; 42: 22–32 (in Russian)]
  9. Totaro M.C., Tolusso B., Napolioni V., Faustini F., Canestri S., Mannocci A., Gremese E., Bosello S.L., Alivernini S., Ferraccioli G. PTPN22 1858C>T polymorphism distribution in Europe and association with rheumatoid arthritis: case-control study and meta-analysis. PLoS One. 2011; 6 (9): e24292.
  10. Lee Y.H., Bae S.C., Choi S.J., Ji J.D., Song G.G. The association between the PTPN22 C1858T polymorphism and rheumatoid arthritis: a meta-analysis update. Mol. Biol. Rep. 2012; 39 (4): 3453–60.
  11. Lee Y.H., Rho Y.H., Choi S.J., Ji .JD., Song G.G., Nath S.K., Harley J.B. The PTPN22 C1858T functional polymorphism and autoimmune diseases--a meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2007; 46 (1): 49–56.
  12. Yu X., Sun J.P., He Y., Guo X., Liu S., Zhou B., Hudmon A., Zhang Z.Y. Structure, inhibitor, and regulatory mechanism of Lyp, a lymphoid-specific tyrosine phosphatase implicated in autoimmune diseases. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104 (50): 19767–72.
  13. Chang H.H., Tai T.S., Lu B., Iannaccone C., Cernadas M., Weinblatt M., Shadick N., Miaw S.C., Ho I.C. PTPN22.6, a dominant negative isoform of PTPN22 and potential biomarker of rheumatoid arthritis. PLoS One. 2012; 7 (3): e33067.
  14. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007; 447 (7145): 661–78.
  15. Plenge R.M., Cotsapas C., Davies L., Price A.L., de Bakker P.I., Maller J., Pe’er I., Burtt N.P., Blumenstiel B., DeFelice M., Parkin M., Barry R., Winslow W., Healy C., Graham R.R., Neale B.M., Izmailova E., Roubenoff R., Parker A.N., Glass R., Karlson E.W., Maher N., Hafler D.A., Lee D.M., Seldin M.F., Remmers E.F., Lee A.T., Padyukov L., Alfredsson L., Coblyn J., Weinblatt M.E., Gabriel S.B., Purcell S., Klareskog L., Gregersen P.K., Shadick N.A., Daly M.J., Altshuler D. Two independent alleles at 6q23 associated with risk of rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2007; 39 (12): 1477–82.
  16. Dieguez-Gonzalez R., Calaza M., Perez-Pampin E., Balsa A., Blanco F.J., Cañete J.D., Caliz R., Carreño L., de la Serna A.R., Fernandez-Gutierrez B., Ortiz A.M., Herrero-Beaumont G., Pablos J.L., Narvaez J., Navarro F., Marenco J.L., Gomez-Reino J.J., Gonzalez A. Analysis of TNFAIP3, a feedback inhibitor of nuclear factor-kappaB and the neighbor intergenic 6q23 region in rheumatoid arthritis susceptibility. Arthritis Res Ther. 2009; 11 (2): R42.
  17. Lee E.G., Boone D.L., Chai S., Libby S.L., Chien M., Lodolce J.P., Ma A. Failure to regulate TNF-induced NF-kappaB and cell death responses in A20-deficient mice. Science. 2000; 289 (5488): 2350–4.
  18. Matmati M., Jacques P., Maelfait J., Verheugen E., Kool M., Sze M., Geboes L., Louagie E., Mc Guire C., Vereecke L., Chu Y., Boon L., Staelens S., Matthys P., Lambrecht B.N., Schmidt-Supprian M., Pasparakis M., Elewaut D., Beyaert R., van Loo G. A20 (TNFAIP3) deficiency in myeloid cells triggers erosive polyarthritis resembling rheumatoid arthritis. Nat Genet. 2011; 43 (9): 908–12.
  19. Plant D., Farragher T., Flynn E., Martin P., Eyre S., Bunn D., Worthington J., Symmons D., Barton A., Thomson W.. A genetic marker at the OLIG3/TNFAIP3 locus associates with methotrexate continuation in early inflammatory polyarthritis: results from the Norfolk Arthritis Register. Pharmacogenomics J. 2012; 12 (2): 128–33.
  20. Guseva I., Soroka N., Devyataykina A. TNFAIP3 rs675520 variant may predict response to rituximab treatment in rheumatoid arthritis Ann Rheum Dis. 2012; 71 (3): 669.
  21. Гусева И.А., Панасюк Е.Ю., Сорока Н.Е. и др. Ассоциативная взаимосвязь генетических маркеров с эффективностью лечения ревматоидного артрита тоцилизумабом. Научно-практическая ревматология. 2013; 4 (51): 377–82.[Guseva I.A., Panasyuk E.Yu., Soroka N.E., Avdeeva A.S., Aleksandrova E.N., Luchihina E.L., Gubar E.E., Fedorenko E.V., Gavva T.N., Tsvetkova E.S., Logino-va E.Yu., Samarkina E.Yu., Lukina G.V., Trofimov D.Yu., Nasonov E.L. Assotsiativnaya vzaimosvyaz geneticheskih markerov s effektivnostyu lecheniya revmatoidnogo artrita totsilizumabom. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya, 2013; 4 (51): 377–82 (in Russian)]
  22. Marinou I., Walters K., Winfield J., Bax D.E., Wilson A.G. A gain of function polymorphism in the interleukin 6 receptor influences RA susceptibility. Ann Rheum Dis. 2010; 69 (6): 1191–4.
  23. Hingorani A.D., Casas J.P. Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. Lancet. 2012; 379 (9822): 1214–24.
  24. Sarwar N., Butterworth A.S., Freitag D.F. IL6R Genetics Consortium Emerging Risk Factors Collaboration. Interleukin-6 receptor pathways in coronary heart disease: a collaborative meta-analysis of 82 studies. Lancet. 2012; 379 (9822): 1205–13.