ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА SLCO1B1, АССОЦИИРОВАННЫЙ С РАЗВИТИЕМ МИОПАТИИ ПРИ ПРИЕМЕ СТАТИНОВ, У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРЛИПИДЕМИЕЙ РУССКИХ И ЯКУТОВ (САХА)

DOI: https://doi.org/None

Я.В. Чертовских (1), Г.Н. Шуев (2), Н.В. Попова (3), З.А. Рудых (3), Н.Р. Максимова4 доктор медицинских наук, А.В. Грачев (5), доктор медицинских наук, Д.А. Сычев (6), доктор медицинских наук, профессор 1 -Министерство здравоохранения Республики Саха (Якутия), Российская Федерация, 677011, Республика Саха (Якутия), Якутск, пр. Ленина, 30; 2 -ВПО Дальневосточный государственный медицинский университет Минздрава России, Российская Федерация, 680000, Хабаровский край, Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, д. 35; 3 -Центр персонализированной медицины на базе ГБУ Республики Саха (Якутия) «Республиканская больница №3», Российская Федерация, 677027, Республика Саха (Якутия), Якутск, ул. Горького, д. 94; 4 -Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова Минздрава России, Российская Федерация, 677000, Республика Саха (Якутия), Якутск, ул. Белинского, д. 58; 5 -СМ-клиника, Российская Федерация, 125130, Москва, ул. Клары Цеткин, д. 33/28; 6 -ДПО Российская медицинская академия последипломного образования, Минздрава России, Российская Федерация, 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1 Е-mail: [email protected]

Введение. Ген SLCO1B1 кодирует полипептид, транспортирующий статины из крови портальной системы в гепатоциты. Носительство аллельного варианта SLCO1B1*5 ассоциируется с высоким риском развития миопатии при применении статинов. Цель. Изучить распространенность генотипов аллельного варианта гена SLCO1B1*5 в российских популяциях пациентов с гиперлипидемией – русских и якутов (саха). Сравнить с аналогичными популяциями, представленными в литературе. Материалы и методы. В 1-й группе были пациенты (n=1071) с гиперлипидемией – этнические русские, во 2-й (n=76) – этнические якуты (саха). Всех пациентов генотипировали по аллельному варианту SLCO1B1*5 (с.521Т>С, rs4149056) методом RealTime PCR. Полученные данные сравнивали с представленными в литературе, касающимися групп пациентов с гиперлипидемией. Результаты. Распределение генотипов по SLCO1B1*5 в русской популяции было таким: генотип ТТ – 62%, ТС – 32%, СС – 6%; частота Т-аллеля – 0,78, частота С-аллеля – 0,22, χ2 по Харди–Вайнбергу – 3,1 (р=0,21); в популяции якутов: ТТ – 82%, ТС – 14% , СС – 4%. частота Т-аллеля – 0,89, частота С-аллеля – 0,11, χ2 по Харди–Вайнбергу – 5,13 (р=0,077). Обнаружены достоверные различия (р=0,0028) в распространенности 521С-аллеля между группами. Подобных различий между показателями во 2-й группе и представленными в литературе нет. Заключение. Выявлен патологический с.521С-аллель по SLCO1B1 в русской и якутской (саха) популяциях пациентов с гиперлипидемией. Присутствие С-аллеля по SLCO1B1 у пациентов с гиперлипидемией диктует необходимость более тщательного подхода к назначению статинов. Интересен международный опыт персонализации гиполипидемической терапии у таких пациентов. Актуальным остается изучение влияния других генетических маркеров (c.388A>G, c.463C>A) развития статининдуцированных миопатий у пациентов с гиперлипидемией в указанных популяциях.
Ключевые слова: 
якуты (саха), русские, статины, фармакогенетика, миопатия, ген SLCO1B1
Для цитирования: 
Чертовских Я.В., Шуев Г.Н., Попова Н.В., Рудых З.А., Максимова Н.Р., Грачев А.В., Сычев Д.А. ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНА SLCO1B1, АССОЦИИРОВАННЫЙ С РАЗВИТИЕМ МИОПАТИИ ПРИ ПРИЕМЕ СТАТИНОВ, У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРЛИПИДЕМИЕЙ РУССКИХ И ЯКУТОВ (САХА). Молекулярная медицина, 2016; (1): -
Список литературы: 
  1. Baigent C., Keech A., Kearney P.M., Blackwell L., Buck G., Pollicino C., Kirby A., Sourjina T., Peto R., Collins R., Simes R. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet. 2005; 366 (9493): 1267–78. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16214597
  2. Sewright KA, Clarkson PM, Thompson PD. Statin myopathy: incidence, risk factors, and pathophysiology. Curr Atheroscler Rep. 2007; 9: 389–96. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18001622
  3. Bays H. Statin safety: an overview and assessment of the data – 2005. Am. J. of Cardiology. 2006; 97 (8A): 6–26. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16581330
  4. Canestaro W.J., Austin M.A., Thummel K.E. Genetic factors affecting statin concentrations and subsequent myopathy: a HuGENet systematic review. Genet Med. 2014. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24810685
  5. Carr D.F., O’Meara H., Jorgensen A.L., Campbell J., Hobbs M., McCann G., van Staa T., Pirmohamed M. SLCO1B1 Genetic Variant Associated With Statin-Induced Myopathy: A Proof-of-Concept Study Using the Clinical Practice Research Datalink. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2013; 94 (6): 695–701. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23942138
  6. Voora D., Shah S.H., Spasojevic I., Ali S., Reed C.R., Salisbury B.A., Ginsburg G.S. The SLCO1B1*5 genetic variant is associated with statin-induced side effects. Journal of the American College of Cardiology. 2009; 54 (17): 1609–16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19833260
  7. SEARCH Collaborative Group, Link E., Parish S., Armitage J., Bowman L., Heath S., Matsuda F., Gut I., Lathrop M., Collins R. SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy a genomewide study. The New England J. of Medicine. 2008; 359 (8): 789–99. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18650507
  8. de Keyser C.E., Peters B.J., Becker M.L., Visser L.E., Uitterlinden A.G., Klungel O.H., Verstuyft C., Hofman A., Maitland-van der Zee A.H., Stricker B.H. The SLCO1B1 c.521T>C polymorphism is associated with dose decrease or switching during statin therapy in the Rotterdam Study. Pharmacogenet Genomics. 2014; 24 (1): 43–51. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24263182
  9. Fredrickson D.S., Lees R.S. A system for phenotyping hyperlipoproteinemia. Circulation. 1965; 31: 321–7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14262568?dopt=Abstract
  10. Wilke R.A., Ramsey L.B., Johnson S.G., Maxwell W.D., McLeod H.L., Voora D., Krauss R.M., Roden D.M., Feng Q., Cooper-Dehoff R.M., Gong L., Klein T.E., Wadelius M., Niemi M. Clinical Pharmacogenomics Implementation Consortium (CPIC). The clinical pharmacogenomics implementation consortium: CPIC guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy. Clin Pharmacol Ther. 2012; 92 (1): 112–7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22617227
  11. Сироткина А.М., Хохлов А.Л., Воронина Е.А., Могутов М.С., Дряженкова И.В., Царева И.Н., Лимонова О.А. Распространенность полиморфного маркера гена SLCO1B1 у пациентов с дислипидемией и системным атеросклерозом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2013; 22. [Sirotkina A.M., CHohlov A.L., Voronina E.A., Mogutov M.S., Drjazhenkova I.V., Careva I.N., Limonova O.A. Prevalence of polymorphic marker gene SLCO1B1 in patients with dyslipidemia and systemic atherosclerosis. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2013; 22 (in Russian)] http://www.cardioprevent.ru/downloads/c3m0i1295/%D0%A2%D0%B5%D0%B7%D0%B8%D1%81%D1%8B%202013.pdf
  12. Солодун М.В., Якушин С.С. Особенности гиполипидемической терапии аторвастатином при инфаркте миокарда с позиции персонализированной медицины. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2015; 11 (1) 31–5. [Solodun M.V., Jakushin S.S. Aspects of lipid-lowering therapy with atorvastatin in patients with myocardial infarction from the perspective of personalized medicine Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2015; 11 (1) 31–5 (in Russian)] http://cyberleninka.ru/article/n/osobennosti-gipolipidemicheskoy-terapii-atorvastatinom-pri-infarkte-miokarda-s-pozitsiy-personalizirovannoy-meditsiny
  13. Sortica V.A., Fiegenbaum M., Lima L.O., Van der Sa nd C.R., Van der Sand L.C., Ferreira M.E., Pires R.C., Hutz M.H. SLCO1B1 gene variability influences lipid-lowering efficacy on simvastatin therapy in Southern Brazilians Clin Chem Lab Med. 2012; 50 (3): 441–8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22505549
  14. Lee H.K., Hu M., Lui S.Sh., Ho C.S., Wong C.K., Tomlinson B. Effects of polymorphisms in ABCG2, SLCO1B1, SLC10A1 and CYP2C9/19 on plasma concentrations of rosuvastatin and lipid response in Chinese patients. Pharmacogenomics. 2013; 14 (11): 1283–94. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23930675
  15. Fu Q., Li Y.P., Gao Y., Yang S.H., Lu P.Q., Jia M., Zhang L.R. Lack of association between SLCO1B1 polymorphism and the lipid-lowering effects of atorvastatin and simvastatin in Chinese individuals. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2013; 69 (6): 1269–74. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23263738
  16. Yang G.P., Yuan H., Tang B., Zhang W., Wang L.S., Huang Z.J., Ou-Yang D.S., Zhang G.X., Zhou H.H. Lack of effect of genetic polymorphisms of SLCO1B1 on the lipid-lowering response to pitavastatin in Chinese patients. Acta Pharmacol Sin. 2010; 31 (3): 382–6. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20140004
  17. Hu M., Tomlinson B. Effects of statin treatments and polymorphisms in UGT1A1 and SLCO1B1 on serum bilirubin levels in Chinese patients with hypercholesterolaemia. Atherosclerosis. 2012; 223 (2): 427–32. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22749334
  18. Couvert P., Giral P., Dejager S., Gu J., Huby T., Chapman M.J., Bruckert E., Carrié A. Association between a frequent allele of the gene encoding OATP1B1 and enhanced LDL-lowering response to fluvastatin therapy. Pharmacogenomics. 2008; 9 (9): 1217–27. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18781850
  19. Tachibana-Iimori R., Tabara Y., Kusuhara H., Kohara K., Kawamoto R., Nakura J., Tokunaga K., Kondo I., Sugiyama Y., Miki T. Effect of genetic polymorphism of OATP-C (SLCO1B1) on lipid-lowering response to HMG-CoA reductase inhibitors. Drug Metab Pharmacokinet. 2004; 19 (5): 375–80. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15548849
  20. Шуев Г.Н., Сычев Д.А., Грачев А.В. Полиморфизм гена SLCO1B1 предрасполагающий к развитию миопатии при применении статинов у российских пациентов с гиперлипидемиями. Превентивная медицина сегодня №1. [Shuev G.N., Sychev D.A., Grachev A.V Gene polymorphism SLCO1B1, associated with the development of myopathy in Russian patients with hyperlipidemia using statins Preventive medicine today №1 (in Russian)] http://prev-med.ru/zhurnale.aspx
  21. Pasanen M.K., Neuvonen P.J., Niemi M. Global analysis of genetic variation in SLCO1B1. Pharmacogenomics. 2008; 9 (1): 19–33. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18154446
  22. FDA: Limit Use of 80 mg Simvastatin 1. FDA Consumer Health Information. U.S. Food and Drug Administration JUNE 2011. http://www.fda.gov/downloads/forconsumers/consumerupdates/ucm257911.pdf
  23. Ramsey L.B., Johnson S.G., Caudle K.E., Haidar C.E., Voora D., Wilke R.A., Maxwell W.D., McLeod H.L., Krauss R.M., Roden D.M., Feng Q., Cooper-DeHoff R.M., Gong L., Klein T.E., Wadelius M., Niemi M. The clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for SLCO1B1 and simvastatin-induced myopathy: 2014 update. Clin Pharmacol Ther. 2014; 96 (4): 423–8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24918167
  24. Fedorova S.A., Reidla M., Metspalu E., Metspalu M., Rootsi S., Tambets K., Trofimova N., Zhadanov S.I., Hooshiar Kashani B., Olivieri A., Voevoda M.I., Osipova L.P., Platonov F.A., Tomsky M.I., Khusnutdinova E.K., Torroni A., Villems R. Autosomal and uniparental portraits of the native populations of Sakha (Yakutia): implications for the peopling of Northeast Eurasia. BMC Evol Biol. 2013; 13: 127. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23782551
  25. Matsumoto H. Characteristics of Mongoloid and neighboring populations based on the genetic markers of human immunoglobulins. Hum Genet. 1988; 80 (3): 207–18. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3056831