НЕПЕПТИДНЫЙ АНАЛОГ ФРАГМЕНТА БЕЛКА-ПРЕДШЕСТВЕННИКА АМИЛОИДА SАPP СТИМУЛИРУЕТ СЛАБУЮ ПАМЯТЬ И ЭКСПРЕССИЮ ГЕНА C-FOS В МОЗГЕ МЫШЕЙ

DOI: https://doi.org/None

К.А. Торопова (1), О.И. Ивашкина (1), М.А. Рощина (1), К.В. Воробьев (2), Е.В. Коновалова (2), В.Г. Ненайденко (3), профессор, доктор химических наук, А.А. Махмутова (4), С.О. Бачурин (4), член-корреспондент РАН, профессор, доктор химических наук, К.В. Анохин (1,2), член-корреспондент РАН, профессор, доктор медицинских наук 1 -НИЦ «Курчатовский институт», Российская Федерация, 123182, Москва, пл. Академика Курчатова, д. 1; 2 -Научно-исследовательский институт нормальной физиологии им. П.К. Анохина, Российская Федерация, 125315, Москва, ул. Балтийская, д. 8; 3 -Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, Российская Федерация, 119991, Москва, ГСП-1, Ленинские горы, д. 1, стр. 3; 4 -Институт физиологически активных веществ РАН, Российская Федерация, 142432, Московская обл., Ногинский район, Черноголовка, Северный проезд, д. 1 Е-mail: [email protected]

Введение. Нарушения кратковременной и долговременной памяти относятся к ведущим симптомам различных социально значимых нейродегенеративных заболеваний. Перспективными новыми соединениями для терапии когнитивных нарушений, возникающих при болезни Альцгеймера, являются sAPP-миметики, симулирующие биологические функции предшественника β-амилоида АРР в синаптической пластичности и формировании памяти. При этом механизмы их прокогнитивного эффекта, а также возможности улучшения с их помощью слабой кратковременной памяти остаются недостаточно изученными. Цель исследования. Изучение промнестических эффектов sAPP-миметика P2 на кратковременную память у мышей, а также поиск возможных клеточных механизмов промнестического действия. Методы. В работе использовали 3 экспериментальные модели формирования слабой памяти у мышей линии С57Bl/6: дефицит немедленного шока, формирование слабой условной реакции замирания на обстановку и формирование следовой условной реакции замирания на условный сигнал. За 30 мин до обучения животным вводили sAPP-миметик P2 (0,5 мг/кг) или физиологический раствор. Тестирование проводили через 2 ч (кратковременная память) или 24 ч (долговременная память). Для исследования клеточных мишеней промнестического действия P2 использовали метод иммуногистохимической визуализации экспрессии немедленного раннего гена с-fos в нейронах различных структур головного мозга мышей. Результаты. Показано, что введение P2 перед обучением способствует улучшению слабой кратковременной памяти в модели дефицита немедленного шока. Введение P2 усиливает экспрессию немедленного раннего гена с-fos в дисгранулярной части ретросплениальной коры, париетальной ассоциативной коре и зоне СА3 гиппокампа. Заключение. Исследованный sAPP-миметик Р2 стимулирует кратковременную слабую память в модели дефицита немедленного шока и усиливает экспрессию немедленного раннего гена с-fos в мозге мышей, что открывает новые механизмы эффектов Р2 и области его возможного применения.
Ключевые слова: 
слабая память, когнитивный стимулятор, немедленный ранний ген с-fos, условная реакция замирания
Для цитирования: 
Торопова К.А., Ивашкина О.И., Рощина М.А., Воробьев К.В., Коновалова Е.В., Ненайденко В.Г., Махмутова А.А., Бачурин С.О., Анохин К.В. НЕПЕПТИДНЫЙ АНАЛОГ ФРАГМЕНТА БЕЛКА-ПРЕДШЕСТВЕННИКА АМИЛОИДА SАPP СТИМУЛИРУЕТ СЛАБУЮ ПАМЯТЬ И ЭКСПРЕССИЮ ГЕНА C-FOS В МОЗГЕ МЫШЕЙ. Молекулярная медицина, 2016; (1): -

Список литературы: 
  1. Chouliaras L., Topiwala A., Cristescu T., Ebmeier K.P. Establishing the cause of memory loss in older people. Practitioner. 2015; 259 (1778): 15–9, 2.
  2. Froestl W., Pfeifer A., Muhs A. Cognitive enhancers (nootropics). Part 3: drugs interacting with targets other than receptors or enzymes. disease-modifying drugs. J. Alzheimers Dis. 2013; 34 (1): 1–114.
  3. Das S.R., Mancuso L., Olson I.R., Arnold S.E., Wolk D.A. Short-term memory depends on dissociable medial temporal lobe regions in amnestic mild cognitive impairment. Cereb Cortex. Epub. 2015.
  4. Fond G., Micoulaud-Franchi J.A., Brunel L., Macgregor A., Miot S., Lopez R., Richieri R., Abbar M., Lancon C., Repantis D. Innovative mechanisms of action for pharmaceutical cognitive enhancement: A systematic review. Psychiatry Res. 2015; 229 (1–2): 12–20.
  5. Puzzo D., Gulisano W., Palmeri A., Arancio O. Rodent models for Alzheimer’s disease drug discovery. Expert. Opin. Drug. Discov. 2015; 10 (7): 703–11.
  6. Zhdanko A.G., Nenajdenko V.G. Nonracemizable isocyanoacetates for multicomponent reactions. J. Org. Chem. 2009; 74 (2): 884–7.
  7. Zhdanko A.G., Gulevich A.V., Nenajdenko V.G. One-step synthesis of N-acetylcysteine and glutathione derivatives using Ugi reaction. Tetrahedron. 2009; 65: 4692–702.
  8. Wiltgen B.J., Sanders M.J., Behne N.S., Fanselow M.S. Sex differences, context preexposure, and the immediate shock deficit in Pavlovian context conditioning with mice. Behav Neurosci. 2001; 115 (1): 26–32.
  9. Frankland P.W., Josselyn S.A., Anagnostaras S.G., Kogan J.H., Takahashi E., Silva A.J. Consolidation of CS and US representations in associative fear conditioning. Hippocampus. 2004; 14 (5): 557–69.
  10. Siegmund A., Wotjak C.T. A mouse model of posttraumatic stress disorder that distinguishes between conditioned and sensitized fear. J. Psychiatr. Res. 2007; 41 (10): 848–60.
  11. Raybuck J.D., Lattal K.M. Bridging the interval: theory and neurobiology of trace conditioning. Behav Processes. 2014; 101: 103–11.
  12. Gould T.J., Feiro O., Moore D. Nicotine enhances trace cued fear conditioning but not delay cued fear conditioning in C57BL/6 mice Behav Brain Res. 2004; 155 (1): 167–73.
  13. Misane I., Tovote P., Meyer M., Spiess J., Ogren S.O., Stiedl O. Time-dependent involvement of the dorsal hippocampus in trace fear conditioning in mice. Hippocampus. 2005; 15 (4): 418–26.
  14. Fraklin K.B.J., Paxinos G. The mouse brain in stereotaxic coordinates. 3rd ed. New York: Academic Press, 2007; 351.
  15. D’Agostino G., Russo R., Avagliano C., Cristiano C., Meli R., Calignano A. Palmitoylethanolamide protects against the amyloid-β25-35-induced learning and memory impairment in mice, an experimental model of Alzheimer disease. Neuropsychopharmacology. 2012; 37 (7): 1784–92.
  16. Chekhov S.A., Bezriadnov D.V., Ivashkina O.I., Amelchenko E.M., Anokhin K.V. Immunohistochemical detection of two neuronal populations involved in two different episodes of animal cognitive activity. Bull. Exp. Biol. Med. 2012; 154 (1): 115–7.
  17. Stanciu M., Radulovic J., Spiess J. Phosphorylated cAMP response element binding protein in the mouse brain after fear conditioning: relationship to Fos production. Brain Res Mol. Brain Res. 2001; 94 (1–2): 15–24.
  18. Kwapis J.L., Jarome T.J., Lee J.L., Helmstetter F.J. The retrosplenial cortex is involved in the formation of memory for context and trace fear conditioning. Neurobiol Learn Mem. 2015; 123: 110–6.
  19. Mileusnic R., Anokhin K., Rose S.P. Antisense oligodeoxynucleotides to c-fos are amnestic for passive avoidance in the chick. Neuroreport. 1996; 7 (7): 1269–72.
  20. Vervliet B. Learning and memory in conditioned fear extinction: effects of D-cycloserine. Acta Psychol (Amst). 2008; 127 (3): 601–13.