ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА TNF НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

DOI: https://doi.org/None

Е.В. Алферова (1,2), Т.Ф. Маливанова (1), кандидат медицинских наук, И.Б. Кононенко (1), кандидат медицинских наук, А.А. Вергун (2), кандидат биологических наук, Н.М. Кутузова (2), доктор биологических наук, профессор, Л.В. Манзюк (1), доктор медицинских наук, профессор, Н.Н. Мазуренко (1), доктор биологических наук, профессор 1 -Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Российская Федерация, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24; 2 -Московский педагогический государственный университет, Российская Федерация, 119991, Москва, ул. Малая Пироговская, д. 1, стр. 1 E-mail: skoromyslovalena@yandex.ru

Введение. Фактор некроза опухоли (TNF) играет центральную роль в развитии воспалительных и неопластических процессов. В промоторной области гена TNF находятся полиморфизмы -308(g/a)TNF и -238(G/A)TNF с разнонаправленным действием на уровень экспрессии TNF. Целью исследования было изучение влияния этих полиморфизмов на прогрессирование заболевания у больных раком молочной железы (РМЖ). Материал и методы. В исследование были включены 82 больных РМЖ. Для определения аллельных вариантов -308(g/a)TNF использовали метод аллельспецифической полимеразной цепной реакции (ПЦР), а для -238(G/A)TNF – метод рестрикционного анализа продуктов амплификации (ПЦР-ПДРФ). Для сравнения выделяли носителей комбинированных генотипов -308/-238 TNF: ggGG, a*GG и ggAG. Результаты. Распределение генотипов -308/-238 TNF достоверно различалось в случае первично-метастатического РМЖ (М1) и при отсутствии отдаленных метастазов (М0) (pχ2=0,03) за счет увеличения числа носителей альтернативных генотипов (для a*GG – с 26,4 до 60,0%; для ggAG – с 5,6 до 20,0%). В ходе анализа влияния полиморфизмов TNF на безрецидивную выживаемость больных ранним и местнораспространенным РМЖ (М0) была установлена более низкая выживаемость при люминальном B-подтипе опухоли у носителей как генотипа ggAG (медиана 18,5 мес), так и генотипа a*GG (медиана 27 мес), чем генотипа ggGG (медиана 76 мес) (pLogrank=0,02). Заключение. Полиморфизмы -308(g/a)TNF и -238(A/G)TNF ассоциированы с первично-метастатическим РМЖ и снижением безрецидивной выживаемости у больных ранним и местнораспространенным РМЖ, особенно при люминальном B-подтипе опухоли.
Ключевые слова: 
рак молочной железы, фактор некроза опухоли

Список литературы: 
  1. Давыдов М.И., Аксель Е.М., ред. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. М.: издательская группа РОНЦ, 2014; 226.[Davydov M.I., Aksel’ E.M., eds. Statistics of malignant tumors in Russia and the CIS in 2012. M.: Publishing Group RCRC, 2014; 217 (in Russian)]
  2. Моисеенко В.М., ред. Практические рекомендации по лекарственному лечению злокачественных опухолей (RUSSCO) 2014. М.: Общество онкологов-химиотерапевтов, 2014; 382.[Moiseenko V.M., ed. Practical recommendations for drug treatment of malignant tumors (RUSSCO). M.: Society of Oncologists and Chemotherapeutists, 2014; 382 (in Russian)]
  3. Mocellin S., Rossi C.R., Pilati P., Nitti D. Tumor necrosis factor, cancer and anticancer therapy. Cytokine & Growth Factor Reviews. 2005; 16: 35–3.
  4. Cui L.F., Guo X.J., Wei J., Liu F.F., Fan Y., Lang R.G., Gu F., Zhang X.M., Fu L. Overexpression of TNF-alpha and TNFRII in invasive micropapillary carcinoma of the breast: clinicopathological correlations. Histopathology. 2008; 53 (4): 381–8.
  5. Garcia-Tunon I., Ricote M., Ruiz A., Fraile B., Paniagua R., Royuela M. Role of tumor necrosis factor-alpha and its receptors in human benign breast lesions and tumors (in situ and infiltrative). Cancer Sci. 2006; 97: 1044–9.
  6. Hajeer A.H., Hutchinson I.V. Influence of TNFα production and disease. Human Immunol. 2001; 62: 1191–9.
  7. Karimi M., Goldie L.C., Cruickshank M.N., Moses E.K., Abrahamat L.J. A critical assessment of the factor affecting reporter gene assays for promoter SNP function: a reassessment of -308 TNF polymorphism function using a novel integrated reporter system. Eur. J. Human Genet. 2009; 17: 1454–62.
  8. Рыдловская А.В., Симбирцев А.С. Функциональный полиморфизм гена TNFA и патология. Цитокины и воспаление. 2005; 4 (3): 4–10.[Rydlovskaya A.V., Simbirtsev A.S. Functional polymorphism TNFA gene and pathology. Tsitokiny i vospalenie. 2005; 4 (3): 4–10 (in Russian)]
  9. Shen C., Sun H., Sun D., Xu L., Zhang X., Liu A., Jia X., Bai J., Chen F., Yu Y., Jin Y., Yu J., Fu S. Polymorphisms of tumor necrosis factor-alpha and breast cancer risk: a meta-analysis. Breast Cancer Res. Treat. 2011; 126: 763–70.
  10. Yang Y., Feng R., Bi S., Xu Y. TNF-alpha polymorphisms and breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2011; 129: 513–9.
  11. Guo J., Meng H., Pei J., Zhu M. Association between the TNF-α-238->A and TGF- α1 L10P. Polymorphisms and Breast Cancer Risk: A Meta-Analysis. 2011; 6 (2): 126–9.
  12. Маливанова Т.Ф., Юрченко В.А., Скоромыслова Е.В., Мазуренко Н.Н. Влияние полиморфизма -308(G/A)TNF на общую выживаемость больных раком молочной железы. Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2012; 23 (1): 40–3.[Malivanova T.F., Yurchenko V.A., Skoromyslova E.V., Mazurenko N.N. -308(G/A)TNF polymorphism influences overall survival of breast cancer patients. Journal of N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS. 2012; 23 (1): 40–3 (in Russian)]
  13. Malivanova T.F., Skoromyslova E.V., Yurchenko V.A., Kononenko I.B., Manzyuk L.V., Mazurenko N.N. Analysis of the -238(G/A)TNF Polymorphism in Breast-Cancer Patients. Molecular Genetics, Microbiology and Virology. 2013; 28 (2): 52–5.
  14. Голованова О.В., Коненков В.И., Шевченко А.В., Коломейчук М.Ю., Завьялова М.В., Вторушин С.В. Полиморфизм гена TNFA (C-863A, G-308A, G-238A) у больных раком молочной железы. Иммунология. 2009; 30 (2): 92–4.[Golovanova O.V., Konenkov V.I., Shevchenko A.V., Kolomejchuk M.Ju., Zav’jalova M.V., Vtorushin S.V. Gene Polymorphism TNFA (C-863A, G-308A, G-238A) in patients with breast cancer. Immunologiya. 2009; 30 (2): 92–4 (in Russian)]
  15. Луговая О.В., Должиков А.А., Чурносов М.И. Анализ ассоциации полиморфизмов генов факторов некроза опухолей и их рецепторов с иммунофенотипическими особенностями рака молочной железы. Вестник новых медицинских технологий. 2012; 19 (2): 123–5.[Lugovaya O.V., Dolzhikov A.A., Churnosov M.I. Analysis of the Association of polymorphisms of tumor necrosis factor receptors and their immunophenotypic features in breast cancer. Vestnik novykh meditsinskikh tekhnologiy. 2012; 19 (2): 123–5 (in Russian)]
  16. Falvo J., Tsytsykova A., Goldfeld A. Transcriptional Control of the TNF Gene. In: Kollias G., Sfikakis P.P.. TNF Pathophysiology. Molecular and Cellular Mechanisms. Curr Dir Autoimmun. Basel, Karger. 2010; 11: 27–60.
  17. Smith K.C., Bateman A.C., Fussell H.M., Howell W.M. Cytokine gene polymorphisms and breast cancer susceptibility and prognosis. European J. of Immunogenetics. 2004; 31: 167–73.
  18. Flores-Ramos G.L., De Dios E.A., Puebla-Perez A.M., Figuera-Villanueva L.E., Ramos-Silva A., Ramirez-Patiño R., Delgado-Saucedo J.I., Salas-González E., Zúñiga-González G.M., Alonzo-Rojo A., Gutiérrez-Hurtado I., Gallegos-Arreola M.P., Association of the tumor necrosis factor-alpha -308G>A polymorphism with breast cancer in Mexican women. Genet. Mol. Res. 2013; 12 (4): 5680–93.
  19. Mestiri S., Bouaouina N., Ahmed S.B. Khedhaier A., Jrad B.B., Remadi S., Chouchane L. Genetic variation in the tumor necrosis factor alpha promoter region and in the stress protein hsp70-2: susceptibility and prognostic implications in breast carcinoma. Cancer. 2001; 91: 672–8.
  20. Jatoi A., Dakhil S.R., Nguyen P.L. Sloan J.A., Kugler J.W., Rowland K.M., Soori G.S., Wender D.B., Fitch T.R., Novotny P.J., Loprinzi C.L. A Placebo-Controlled Double Blind Trial of Etanercept for the Cancer Anorexia/Weight Loss Syndrome. Cancer. 2007; 110: 1396–403.