ВЛИЯНИЕ ХЛОРПРОМАЗИНА НА N-МЕТИЛ-DАСПАРТАТНЫЕ ЗАВИСИМЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДОЛГОВРЕМЕННОЙ ПОСТТЕТАНИЧЕСКОЙ ПОТЕНЦИИ ДЛЯ ПОНИМАНИЯ ПСИХИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ

DOI: https://doi.org/None

А.А. Мокрушин, доктор биологических наук Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6 E-mail: mok@inbox.ru

Введение. Клинические наблюдения показали, что лечение шизофрении с помощью хлорпромазина (ХПЗ) ухудшает когнитивные процессы. Можно ли устранить эти негативные побочные эффекты при использовании ХПЗ? Цель исследования. Изучение N-метил-D-аспартатной (НМДА)-зависимой неассоциативной формы обучения в виде долговременной посттетанической потенции (ДПП) при действии ХПЗ, а также устранение его негативных воздействий на этот вид обучения. Методы. Эксперименты проводили на переживающих срезах обонятельной коры мозга крыс линии Вистар. Мы использовали электрофизиологический метод внеклеточной регистрации электрической активности для изучения влияния ХПЗ на процесс ДПП, измеряя активность НМДА рецепторов. Результаты. Аппликация ХПЗ (10-5 М) на срезы мозга ингибировала развитие ДПП, но усиливала долговременную посттетаническую депрессию. Эти результаты показали, что ХПЗ значительно ухудшал развитие процессов ДПП. Мы предположили, что этот антипсихотический препарат негативно влияет на активность НМДА-рецепторов. Срезы были предварительно инкубированы с хлоридом аммония (NH4Cl, 20 мМ), который рассматривается как быстрый и эффективный лизосомальный ингибитор. Предварительная обработка срезов NH4Cl и последующее действие ХПЗ протектировали развитие ДПП. Заключение. Таким образом, использование NH4Cl эффективно устраняло побочные эффекты ХПЗ в отношении процессов ДПП.
Ключевые слова: 
хлорпромазин, срезы мозга, долговременная посттетаническая потенциация

Список литературы: 
  1. Collingridge G. Synaptic plasticity. The role of NMDA receptors in learning and memory. Nature. 1987; 330: 604–5.
  2. Choi D.W. Excitotoxic cell death. J. Neurobiol. 1992; 23: 261–76.
  3. Kalia L.V., Kalia S.K., Salter M.W. NMDA receptors in clinical neurology: excitatory times ahead. Lancet. Neurol. 2008; 7: 742–55.
  4. Davis J.M. Dose equivalence of the anti-psychotic drugs. J. Psychiat. Res. 1974; 11: 65–9.
  5. Adams C.E., Awad G.A., Rathbone J. Chlorpromazine versus placebo for schizophrenia. Cochrane Database Sys. Rev. 2014; 1: CD000284.
  6. Haberly L.B. Neuronal circuity of olfactory cortex: anatomy and functional implications. Chem. Sen. 1985; 10: 219–38.
  7. Mokrushin A.A., Pavlinova L.I. Effects of the blood components on the AMPA and NMDA synaptic responses in brain slices in the onset of hemorrhagic stroke. Gen. Physiol. Biophys. 2013; 32: 489–504.
  8. May P.R.,Van Putten T. Plasma levels of chlorpromazine in schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry. 1978; 35: 1081–7.
  9. Daniel W.A. Mechanisms of cellular distribution of psychotropic drugs. Significance for drug action and interactions. Prog. NeuroPsychopharm. Biol. Psychiatry. 2003; 27: 65–73.
  10. Javit D.C., Zukin S.R. Recent advances in the phencyclidme model of schizophrenia. Amer. J. Psychiatr. 1991; 148: 1301–8.
  11. Mathe J.M. The Phencyclidine Model of Schizophrenia: Dysregulation of brain dopamine systems induced by NMDA receptor antagonists. An experimental study. Stockholm. 1998; 92.
  12. Enomoto T., Noda Y., Mouri A. Long-lasting impairment of associative learning is correlated with a dysfunction of N-methyl-D-aspartate extracellular signaling-regulated kinase signaling in mice after withdrawal from repeated administration of phencyclidine. Mol. Pharmacol. 2005; 68: 1765–74.
  13. Гайнутдинова T.H., Мещанинова А.В., Андрианов В.В., Силантьева Д.И., Гайнутдинов Г.Л. Влияние хронического введения аминазина на электрические характеристики командных нейронов улитки. Бюллютень экспериментальной биологии и медицины. 2005; 3: 247–9. [Gainutdinova T.H., Meschaninova A.V., Andrianov V.V., Silantieva D.I., Gainutdinov H.L.Effect of chronic administration of chlorpromazine on the electrical characteristics of command neurons snail. Bull. Exper. Biol. Med. 2005; 3: 247–9 (in Russian)]
  14. Lidsky T.I., Yablonsky-Alter E., Zuck L.G. Antipsychotic drug effects on glutamatergic activity. Brain Res. 1997; 764: 46–52.
  15. Balestrino M., Somjen G.G. Chlorpromazine protects brain tissue in hypoxia by delaying spreading depression-mediated calcium influx. Brain Res. 1986; 385: 219–26.
  16. Sader A.A., Barbieri-Neto J., Sader S.L. The protective action of chlorpromazine on the spinal cord of rabbits submitted to ischemia and reperfusion is dose-dependent. J. Cardiovasc. Surg. 2002; 43: 827–31.
  17. Stone J.M., Pilowsky L.S. Novel targets for drugs in schizophrenia. CNS Neurol. Disord. Drug. Targets. 2007; 6: 265–72.
  18. Agasosler A.V., Tungodden L.M., Cejka D. Chorpromazine-induced increase in dipalmitoylphosphatidylserine surface area in monolayers at room temperature. Biochemical. Pharmacol. 2001; 61: 817–25.
  19. Martins P.T., Velazquez-Campoy A., Vaz W.L. Kinetics and thermodynamics of chlorpromazine interaction with lipid bilayers: effect of charge and cholesterol. J. Am. Chem. Soc. 2012; 134: 4184–95.
  20. Hidalgo A.A., Caetano W., Tabak M. Interaction of two phenothiazine derivatives with phospholipid monolayers. Biophysical Chemistry. 2004; 109: 85–104.