ВЛИЯНИЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ РАЗЛИЧИЙ В СТРУКТУРЕ ПРОМОТОРА ГАЛАНИНА НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ГЛАТИРАМЕРА АЦЕТАТА (КОПАКСОНА) ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ АЛЛЕРГИЧЕСКОМ ЭНЦЕФАЛОМИЕЛИТЕ

DOI: https://doi.org/None

И.Н. Абдурасулова (1), кандидат биологических наук, В.И. Людыно (1), кандидат биологических наук, Ю.Л. Житнухин (1), кандидат медицинских наук, А.В. Мацулевич (1), Г.Н. Бисага (2), доктор медицинских наук, профессор, В.М. Клименко (1), доктор медицинских наук, профессор 1 -Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины СЗО РАН, Российская Федерация, 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12; 2 -Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации, Российская Федерация, 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6 E-mail: vlioudyno@mail.ru

Введение. Глатирамера ацетат (ГА, копаксон) – иммуномодулирующий препарат, используемый в терапии рассеянного склероза для предупреждения прогрессирования заболевания. Актуальность поиска прогностических маркеров успешности лечения с использованием ГА определяется невозможностью достижения в определенном проценте случаев оптимального терапевтического эффекта. Известно, что снижение частоты обострений и замедление темпов нарастания неврологического дефицита при терапии копаксоном наблюдаются у 60–70% пациентов. Представляется, что одним из генов-кандидатов, влияющих на индивидуальный ответ на терапию с применением ГА, может быть ген нейропептида галанина, увеличение экспрессии которого связано с эффективностью репаративных процессов при повреждении нервной ткани. Цель. Сравнительная оценка эффективности ГА у крыс Вистар – носителей вариантов гена галанина с различной транскрипционной активностью. Методы. Исследование проводили на модели экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ), являющегося основной моделью рассеянного склероза у человека. Сравнивали показатели, характеризующие восприимчивость к индукции аутоиммунного нейродегенеративного процесса и тяжесть заболевания, а также методом иммуноферментного анализа оценивали базальные уровни провоспалительных цитокинов IL1β и IL17А в сыворотке крови крыс и динамику их содержания в процессе развития заболевания. Результаты. Выявлено, что максимальная эффективность ГА наблюдается у гомозиготных носителей АСТ-аллеля – варианта гена галанина с высоким уровнем транскрипционной активности. У получавших ГА АСТ-гомозиготных и GTG-гомозиготных носителей обнаружены также различия в динамике содержания IL1β в процессе развития заболевания. Исходный уровень IL1β оказался значительно ниже у гомозиготных носителей аллеля АСТ по сравнению с гомозиготными носителями аллеля GTG. Заключение. Полученные данные раскрывают новые аспекты фармакогенетики ГА и указывают на целесообразность проведения клинических исследований, направленных на выявление взаимосвязи между носительством вариантов гена галанина и эффективностью проводимой терапии у пациентов с рассеянным склерозом.
Ключевые слова: 
рассеянный склероз, глатирамера ацетат, фармакогенетика, цитокины

Список литературы: 
  1. Бойко А.Н., Давыдовская М.В., Демина Т.Л., Лащ Н.Ю., Овчаров В.В., Попова Е.В., Попова Н.Ф., Ромашкин А.В., Бойко О.В., Хачанова Н.В., Шаранова С.Н., Щур С.Г., Гусев Е.И. Эффективность и переносимость глатирамера ацетата (копаксона) при длительном использовании: 10-летний опыт Московского городского центра рассеянного склероза. Журн. неврол. и психиат. им. С.С. Корсакова. 2012; 112 (2): 86–92. [Boiko A.N., Davydovskaya M.V., Demina T.L., Lashch N.Yu., Ovcharov V.V., Popova E.V., Popova N.F., Romashkin A.V., Boiko O.V., Khachanova N.V., Sharanova S.N., Shchur S.G., Gusev E.I. Efficacy and tolerability of long-term using of glatimer acetate (copaxone): a 10 year-study in the Moscow Municipal Multiple Sclerosis center. Zh. nevrol. psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. 2012; 112 (2): 86–92 (in Russian)]
  2. Переседова А.В., Завалишин И.А., Адарчева Л.С., Аскарова Л.Ш., Захарова М.Н., Елисеева Д.Д, Ниязбекова А.С, Стойда Н.И, Трифонова О.В. Глатирамера ацетат (Копаксон) в лечении рассеянного склероза. Результаты длительного применения: возникающие вопросы и направления дальнейших исследований. Нервные болезни. 2012; 4: 26–30. [Peresedova A.V., Zavalishin I.A., Adarcheva L.S., Askarova L.Sh., Zakharova M.N., Eliseeva D.D., Niyazbekova A.S., Stoida N.I., Trifonova O.V. Glatiramera acetat (Kopakson) v lechenii rassejannogo skleroza. Rezul’taty dlitel’nogo primenenija: voznikajushhie voprosy i napravlenija dal’nejshih issledovanij. Nervnye bolezni. 2012; 4: 26–30 (in Russian)]
  3. Fusco C., Andreone V., Coppola G., Luongo V., Guerini F., Pace E., Florio C., Pirozzi G., Lanzillo R., Ferrante P., Vivo P., Mini M., Macri M., Orefice G., Lombardi M.L. HLA-DRB1*1501 and response to copolymer-1 therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology. 2001; 57 (11): 1976–9.
  4. Bornstein M., Miller A., Slagle S., Weitzman M., Crystal H., Drexler E., Keilson M., Merriam A., Wassertheil-Smoller S., Spada V., Weiss W., Arnon R., Jacobsohn I., Teitelbaum D., Sela M. A pilot trial of Cop 1 in exacerbating-remitting multiple sclerosis. N. Engl. J. Med. 1987; 317: 408–14.
  5. Царева Е.Ю., Кулакова О.Г., Макарычева О.Ю., Бойко А.Н., Щур С.Г., Лащ Н.Ю., Попова Н.Ф., Гусев Е.И., Башинская В.В., Львов Д.В., Фаворов А.В., Ochs M.F., Фаворова О.О. Фармакогеномика рассеянного склероза: ассоциация полиморфизма генов иммунного ответа с эффективностью лечения копаксоном. Мол. биол. 2011; 45 (6): 963–72. [Tsareva E.Yu., Kulakova O.G., Makarycheva O.Yu., Boiko A.N., Shchur S.G., Lashch N.Yu., Popova N.F., Gusev E.I., Bashinskaya V.V., Lvov D.V., Favorov A.V., Ochs M.F., Favorova O.O. Pharmacogenomics of multiple sclerosis: association of immune response genes polymorphism with copaxone treatment efficacy. Mol. boil. 2011; 45 (6): 963–72 (in Russian)]
  6. Grossman I., Avidan N., Singer C., Goldstaub D., Hayardeny L., Eyal E., Ben-Asher E., Paperna T., Pe’er I., Lancet D., Beckmann J., Miller A. Pharmacogenetics of glatiramer acetate therapy for multiple sclerosis reveals drug-response markers. Pharmacogenet Genomics. 2007; 17 (8): 657–66.
  7. Mahurkar S., Suppiah V., O’Doherty C. Pharmacogenomics of interferon beta and glatiramer acetate response: A review of the literature. Autoimmun Rev. 2014; 13: 178–86.
  8. Hökfelt T., Wiesenfeld-Hallin Z., Vil-lar M., Melander T. Increase of galanin-like immunoreactivity in rat dorsal root ganglion cells after peripheral axotomy. Neurosci Lett. 1987; 83: 217–20.
  9. De Michele M., Sancesario G., Toni D., Ciuffoli A., Bernardi G., Sette G. Specific expression of galanin in the peri-infarct zone after permanent focal cerebral ischemia in the rat. Regul Pept. 2006; 134 (1): 38–45.
  10. Theodorsson A., Holm L., Theodorsson E. Hypothermia-induced increase in galanin concentrations and ischemic neuroprotection in the rat brain. Neuropeptides. 2008; 42 (1): 79–87.
  11. Wraith D.C., Pope R., Butzkueven H., Holder H., Vanderplank P., Lowrey P., Daye M.J., Gundlachc A.L., Kilpatrickc T.J., Scoldingd N., Wynick D. A role for galanin in human and experimental inflammatory demyelination. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2009; 106 (36): 15466–71.
  12. Lioudyno V.I., Aksenova T.S., Abdurasulova I.N., Klimenko V.M. Allelic variants of the galanin gene in Wistar rats. Neurochemical J. 2014; 8 (1): 11–6.
  13. Abdurasulova I.N., Serdyuk S.E., Gmiro V.E. Comparative study of preventive and therapeutic effects of IEM-1966 and memantine in rats with experimental allergic encephalomyelitis. Bull. Exp. Biol. Med. 2007; 144 (2): 217–20.
  14. Sela M., Teitelbaum D. Glatiramer acetate in the treatment of multiple sclerosis. Expert Opin Pharmacother. 2001; 2 (7): 1149–65.
  15. Серебряная Н.Б., Карпенко М.Н., Житнухин Ю.Л., Бисага Г.Н., Абдурасулова И.Н. Исследование протективного действия препарата ферровир при остром экспериментальном аллергическом энцефаломиелите. Цитокины и воспаление. 2010; 9 (1): 33–9. [Serebrjanaya N.B., Karpenko M.N., Zhitnuhin Yu.L., Bisaga G.N., Abdurasulova I.N. Issledovanie protektivnogo dejstvija preparata ferrovir pri ostrom jeksperimental’nom allergicheskom jencefalomielite. Cytokines & Inflammation. 2010; 9 (1): 33–9 (in Russian)]
  16. Unschuld P., Ising M., Erhardt A., Lucae S., Kohli M., Kloiber S., Salyakina D., Thoeringer C., Kern N., Lieb R., Uhr M., Binder E., Müller-Myhsok B., Holsboer F., Keck M.E. Polymorphisms in the galanin gene are associated with symptom-severity in female patients suffering from panic disorder. J. Affect Disord. 2008; 105 (1–3): 177–84.
  17. Bakshi S., Chalifa-Caspi V., Plaschkes I., Perevozkin I., Gurevich M., Schwartz R. Gene expression analysis reveals functional pathways of glatiramer acetate activation. Expert Opin. Ther. Targets. 2013; 17 (4): 351–62.
  18. Jee Y., Liu R., Bai X.F., Campagnolo D.I., Shi F.D., Vollmer T.L. Do Th2 cells mediate the effects of glatiramer acetate in experimental autoimmune encephalomyelitis? Int. Immunol. 2006; 18 (4): 537–44.
  19. Sutton C., Brereton C., Keogh B., Mills K.H., Lavelle E.C. A crucial role for interleukin (IL)-1 in the induction of IL-17-producing T cells that mediate autoimmune encephalomyelitis. J. Exp. Med. 2006; 203 (7): 1685–91.
  20. Mason J.L., Suzuki K., Chaplin D.D., Matsushima G.K. Interleukin-1beta promotes repair of the CNS. J. Neurosci. 2001; 21 (18): 7046–52.
  21. Ziemssen T., Kümpfel T., Klinkert W.E., Neuhaus O., Hohlfeld R. Glatiramer acetate-specific T-helper 1- and 2-type cell lines produce BDNF: implications for multiple sclerosis therapy. Brain-derived neurotrophic factor. Brain. 2002; 125 (Pt. 11): 2381–91.
  22. Aharoni R., Eilam R., Domev H., Labunskay G., Sela M., Arnon R. The immunomodulator glatiramer acetate augments the expression of neurotrophic factors in brains of experimental autoimmune encephalomyelitis mice. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2005; 102 (52): 19045–50.