ЗНАЧЕНИЕ ЭКСПРЕССИИ МОЛЕКУЛ-МАРКЕРОВ В ДИАГНОСТИКЕ ПРЕДРАКОВЫХ ИЗМЕНЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА

DOI: https://doi.org/None

А.Б. Денисова (1,2), А.Б. Салмина (1), доктор медицинских наук, профессор, Д.В. Черданцев (1), доктор медицинских наук, профессор, Е.Г. Грищенко (1), доктор медицинских наук, профессор, П.С. Жегалов (2) 1 -Красноярский государственный медицинский университет им. профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, Красноярский край, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1; 2 -Краевое ГБУЗ «Краевая клиническая больница», Российская Федерация, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 3а E-mail: a.b.denisova@mail.ru

Введение. Рак желудка (РЖ) по-прежнему является глобальной проблемой мирового здравоохранения. В настоящее время он занимает 4-е место в мире в структуре заболеваемости и 2-е – в структуре смертности от онкологических заболеваний. В России РЖ почти в 70% случаев выявляется в III–IV стадии патологического процесса, что предопределяет неудовлетворительные результаты лечения и плохой прогноз. Все это диктует необходимость ранней диагностики РЖ, еще на стадии преканцерозных состояний и изменений слизистой оболочки. Особое значение в этом плане занимает изучение молекулярных механизмов канцерогенеза. Целью данного обзора было изучение спектра молекул-маркеров РЖ и их экспрессии у пациентов с предопухолевой патологией желудка. Такой подход является важным аспектом не только своевременной диагностики, но и терапии онкологических заболеваний, так как многие из описанных маркеров – мишени противоопухолевого лечения. Методы. Произведен обзор статей, посвященных экспрессии опухолевых маркеров при РЖ. Результаты. Существует достаточное количество работ, посвященных изучению молекулярных механизмов при уже сформировавшемся РЖ. Заключение. Исследования, касающиеся экспрессии молекул-маркеров у пациентов с преканцерозными состояниями и изменениями слизистой оболочки желудка, представляют определенную редкость.
Ключевые слова: 
рак желудка, молекулы-маркеры, кишечная метаплазия, апоптоз, сигнальные пути факторов роста

Список литературы: 
  1. Jemal A. Bray F., Center M.M., Ferlay J., Ward E., Forman D. Global Cancer Statistics. Cancer J. Clin. 2011; 61 (2): 69–90.
  2. Под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В.. Злокачественные новообразования в России в 2010 г. М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена», 2012; 260. [Chissov V.I., Starinskiy V.V., Petrova G.V., editors. Malignancies in Russia in 2010. M.: «Federal Government Budget Oraganisation P.A. Gertsen Moscow Research Oncological Institute», 2012; 260 (in Russian)]
  3. Волкова Н.Н. Факторы риска развития хронического атрофического гастрита (литературный обзор). РМЖ. 2013; 31: 1617–21. [Volkova N. N. Risk factors of chronic atrophic gastritis development (review). Rossiyskiy medicinskiy zhurnal. 2013; 31: 1617–21 (in Russian)]
  4. Dinis-Ribeiro M., Areia M, de Vries A.C., Marcos-Pinto R., Monteiro-Soares M., O’Connor A., Pereira C., Pimentel-Nunes P., Correia R., Ensari A., Dumonceau J.M., Machado J.C., Macedo G., Malfertheiner P., Matysiak-Budnik T., Megraud F., Miki K., O’Morain C., Peek R.M.,Ponchon T., Ristimaki A., Rembacken B., Carneiro F., Kuipers E.J., European Society of Gastrointestinal Endoscopy; European Helicobacter Study Group; European Society of Pathology; Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva.. Management of precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS): guideline from the European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter Study Group (EHSG), European Society of Pathology(ESP), and the Sociedade Portuguesa de EndoscopiaDigestiva (SPED). Endoscopy. 2012; 44: 74–94.
  5. Hamilton S.R., Aaltonen L. A. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Digestive System. Lyon, IARC Press. 2000; 314.
  6. Correa P., Piazuelo M.B. The gastric precancerous cascade. J Dig Dis. 2012; 13 (1): 2–9.
  7. Meng, X Zhou Y., Dang T., Tian X.Y., Kong J. Magnifying chromoendoscopy combined with immunohistochemical staining for early diagnosis of gastric cancer. World J. Gastroenterol. 2013; 19 (3): 404–10.
  8. Lam K.W.K., Lo S.C.L. Discovery of diagnostic serum biomarkers of gastric cancer using proteomics. Proteomics Clin. Appl. 2008; 2: 219–28.
  9. Yong H.Y., Moon A. Roles of calcium-binding proteins, S100A8 and S100A9, in invasive phenotype of human gastric cancer cells. Arch. Pharm. Res. 2007; 30: 75–81.
  10. Tanner S.M., Li Z., Perko J.D., Oner C., Cetin M., Altay C., Yurtsever Z., David K.L., Faivre L., Ismail E.A., Gräsbeck R., de la Chapelle A. Hereditary juvenile cobalamin deficiency caused by mutations in the intrinsic factor gene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005; 102: 4130–3.
  11. Wu W., Juan W.C., Liang C.R., Yeoh K.G., So J., Chung M.C. S100A9, GIF and AAT as potential combinatorial biomarkers in gastric cancer diagnosis and prognosis. Proteomics Clin. Appl. 2012; 6: 152–62.
  12. Gravalos C., Jimeno A. HER2 in gastric cancer: A new prognostic factor and a novel therapeutic target. Ann Oncol. 2008; 19: 1523–9.
  13. Janjigian Y.Y. Tang L.H., Coit D.G., Kelsen D.P., Francone T.D., Weiser M.R., Jhanwar S.C., Shah M.A. MET expression and amplification in patients with localized gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2011; 20: 1021–7.
  14. Seo H.M., Chang Y.S., Joo S.H., Kim Y.W., Park Y.K., Hong S.W., Lee S.H. Clinicopathologic Characteristics and Outcomes of Gastric Cancers With the MSI-H Phenotype. J. Surg. Oncol. 2009; 99: 143–7.
  15. Beroukhim R. Mermel C.H., Porter D., Wei G., Raychaudhuri S., Donovan J., Barretina J., Boehm J.S., Dobson J., Urashima M., Mc Henry K.T., Pinchback R.M., Ligon A.H., Cho Y.J., Haery L., Greulich H., Reich M., Winckler W., Lawrence M.S., Weir B.A., Tanaka K.E., Chiang D.Y., Bass A.J., Loo A., Hoffman C., Prensner J., Liefeld T., Gao Q., Yecies D., Signoretti S., Maher E., Kaye F.J., Sasaki H., Tepper J.E., Fletcher J.A., Tabernero J., Baselga J., Tsao M.S., Demichelis F., Rubin M.A., Janne P.A., Daly M.J., Nucera C., Levine R.L., Ebert B.L., Gabriel S., Rustgi A.K., Antonescu C.R., Ladanyi M., Letai A., Garraway L.A., Loda M., Beer D.G., True L.D., Okamoto A., Pomeroy S.L., Singer S., Golub T.R., Lander E.S., Getz G., Sellers W.R., Meyerson M. The landscape of somatic copy-number alteration across human cancers. Nature. 2010; 463: 899–905.
  16. Dong C.X. Deng D.J., Pan K.F., Zhang L., Zhang Y., Zhou J., You W.C. Promoter methylation of p16 associated with Helicobacter pylori infection in precancerous gastric lesions: A population-based study. Int. J. Cancer. 2010; 124: 434–9.
  17. Babashah S., Soleimani M. The oncogenic and tumour suppressive roles of microRNAs in cancer and apoptosis. EurJ Cancer. 2011; 47: 1127–37.
  18. Carthew R.W., Sontheimer E.J. Origins and Mechanisms of miRNAs and siRNAs. Cell. 2009; 136: 642–55.
  19. Wang F., Sun G.P., Zou Y.F., Hao J.Q., Zhong F., Ren W.J. MicroRNAs as promising biomarkers for gastric cancer. Cancer Biomarkers. 2012; 11: 259–67.
  20. Li X., Zhang Y., Zhang Y., Ding J., Wu K., Fan D. Survival prediction of gastric cancer by a seven-microRNA signature. Gut. 2010; 59: 579–85.
  21. Mitrut P., Nescu A., Streba L.A.M. The endoscopic and morphological forms of early gastric cancer. Romanian J. of Morphology and Embryology. 2007; 48 (4): 373–9.
  22. Anagnostopoulos G.K., Stefanou D., Arkoumani E., Chalkley L., Karagiannis J., Paraskeva K., Mathou N., Dellaporta E., Tsianos E., Agnantis N.J. Expression of BAX protein in gastric carcinomas. A clinicopathological and immunohistochemical study. Acta Gastroenterol. Belg. 2007; 70: 285–9.
  23. Lee G.H., Joo Y.E., Koh Y.S., Chung I.J., Park Y.K., Lee J.H., Kim H.S., Choi S.K., Rew J.S., Park C.S., Kim S.J. Expression of survivin in gastric cancer and its relationship with tumour angiogenesis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 18: 957–63.
  24. Lee H.K., Lee H.S., Yang H.K., Kim W.H., Lee K.U., Choe K.J., Kim J.P. Prognostic significance of BCL-2 and TP53 expression in gastric cancer. Int J Colorectal Dis. 2003; 18: 518–25.
  25. Xu Z., Zhang Y., Jiang J., Yang Y., Shi R., Hao B., Zhang Z., Huang Z., Kim J.W., Zhang G. Epidermal growth factor induces HCCR expression via PI3K/Akt/mTOR signaling in PANC-1 pancreatic cancer cells. BMC Cancer. 2010; 10 (161).
  26. Yu G., Wang J., Chen Y., Wang X., Pan J., Li G., Jia Z., Li Q., Yao J.C., Xie K. Overexpression of phosphorylated mammalian target of rapamycin predicts lymph node metastasis and prognosis of Chinese patients with gastric cancer. Clin Cancer Res. 2009; 15: 1821–9.
  27. Vivanco I., Sawyers C.L. The phosphatidylinositol 3-kinase–akt pathway in human cancer. Nat Rev Cancer. 2002; 2 (7): 489–501.
  28. Yap T.A., Garrett M.D., Walton M.I., Raynaud F., de Bono J.S., Workman P. Targeting the PI3K-AKT-mTOR pathway: progress, pitfalls, and promises. Curr. Opin. Pharmacol. 2008; 4: 393–412.
  29. Turcotte S., Chan D.A., Sutphin P.D. A molecule targeting VHL-deficient renal cell carcinoma that induces autophagy. Cancer Cell. 2008; 14: 90–102.
  30. Fuhler G.M., Tyl M.R., Olthof S.G. Lyndsay Drayer A., Blom N., Vellenga E.. Distinct roles of the mTOR components Rictor and Raptor in MO7e megakaryocytic cells. Eur. J. Haematol. 2009; 83: 235–45.
  31. Yuan R.R., Kay A., Berg W.J. Targeting tumorigenesis: development and use of mTOR inhibitors in cancer therapy. J HematolOncol. 2009; 2: 45.
  32. Bjornsti M.A., Houghton P.J. The TOR pathway: a target for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2004; 4: 335–48.
  33. Liu Q., Thoreen C., Wang J., Sabatini D., Gray N.S. mTOR mediated anti-cancer drug discovery. Drug Discov Today TherStrateg. 2009; 6: 47–55.
  34. Li M., Sun H., Song L., Gao X., Chang W., Qin X. Immunohistochemical expression of mTOR negatively correlates with PTEN expression in gastric carcinoma. Oncology Letters. 2012; 4: 1213–8.
  35. Wong H., Yau T. Molecular targeted therapies in advanced gastric cancer: does tumor histology matter? Therap Adv Gastroenterol. 2013; 6 (1): 15–31.
  36. Xie X., Tang B., Zhou J., Gao Q., Zhang P. Inhibition of the PI3K/Akt pathway increases the chemosensitivity of gastric cancer to vincristine. Oncology Reports. 2013; 30 (2): 773–82.
  37. Manning B.D., Cantley L.C. AKT/PKB signaling: Navigating downstream. Cell. 2007; 129: 1261–74.
  38. Liu J.F., Zhou X.K., Chen J.H., Yi G., Chen H.G., Ba M.C., Lin S.Q., Qi Y.C. Up-regulation of PIK3CA promotes metastasis in gastric carcinoma. WorldJGastroenterol. 2010; 16 (39): 4986–91.
  39. Lieto E., Ferraraccio F., Orditura M., Castellano P., Mura A.L., Pinto M., Zamboli A., De Vita F., Galizia G. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and epidermal growth factor receptor (EGFR) is an independent prognostic indicator of worse outcome in gastric cancer patients. Ann Surg Oncol. 2008; 15: 69–79.
  40. Hwang J., Lee J.H., Park M.R., Kim D.E., Bae W.K., Shim H.J., Cho S.H., Chung I.J. Blockade of VEGFR-1 and VEGFR-2 Enhances Paclitaxel Sensitivity in Gastric Cancer Cells. Yonsei Med J. 2013; 54 (2): 374–80.
  41. Koo B.H., Longpré J.M., Somerville R.P. Regulation of ADAMTS9 secretion and enzymatic activity by its propeptide. J. Biol. Chem. 2007; 282 (22): 16146–54.
  42. Lo P.H., Leung A.C., Kwok C.Y. Identification of a tumor suppressive critical region mapping to 3p14.2 in esophageal squamous cell carcinoma and studies of a candidate tumor suppressor gene, ADAMTS9. Oncogene. 2007; 26 (1): 148–57.
  43. Koo B., Coe D.M., Dixon L.J., Somerville R.P., Nelson C.M., Wang L.W., Young M.E., Lindner D.J., Apte S.S. ADAMTS9 Is a Cell-Autonomously Acting, Anti-Angiogenic Metalloprotease Expressed by Microvascular Endothelial Cells. The Am. J. of Pathology. 2010; 176 (3): 1494–504.
  44. Du W., Wang S., Zhou Q., Li X., Chu J., Chang Z., Tao Q., Ng E.K., Fang J., Sung J.J., Yu J. ADAMTS9 is a functional tumor suppressor through inhibiting AKT/mTOR pathway and associated with poor survival in gastric cancer. Oncogene. 2012; 32 (28): 3319–28.
  45. Zoncu R., Efeyan A., Sabatini D.M. mTOR: from growth signal integration to cancer, diabetes and ageing. Nat Rev. Mol. Cell. Biol. 2011; 12: 21–35.
  46. Pietrantonio F., De Braud F., Da Prat V., Perrone F., Pierotti M.A., Gariboldi M., Fanetti G., Biondani P., Pellegrinelli A., Bossi I., Di Bartolomeo M. A review on biomarkers for prediction of treatment outcome in gastric cancer. Anticancer Res. 2013; 33 (4): 1257–66.
  47. Tian W.-Y., Chen W.-C., Li R., Liu L. Markers CD40, VEGF, AKT, PI3K, and S100 Correlate with Tumor Stage in Gastric Cancer. Onkologie. 2013; 36: 26–31.
  48. Guertin D.A., Sabatini D.M.: Defining the role of mTOR in cancer. Cancer Cell. 2007; 12: 9–22.
  49. Koo B.H., Longpré J.M., Somerville R.P. Cell-surface processing of pro-ADAMTS9 by furin. J. Biol. Chem. 2006; 281 (18): 12485–94.