СОМАТИЧЕСКИЕ МУТАЦИИ – ОСНОВНЫЕ СОБЫТИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА ПРИ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ПОЧКИ

DOI: https://doi.org/None

Д.С. Михайленко (1), кандидат медицинских наук, А.В. Колпаков (2), Н.Е. Кушлинский (2), член-корреспондент РАН, профессор 1 -НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, Российская Федерация, 105425, Москва, ул. 3-я Парковая, д. 51/4; 2 -Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России, Российская Федерация, 115478, Москва, Каширское ш., д. 24 E-mail: [email protected]

Рак почки относится к гетерогенной группе опухолей и представляет собой наиболее частое онкоурологическое заболевание; до 80% случаев приходится на светлоклеточную карциному. Изучение редких наследственных форм светлоклеточного рака почки (СРП) позволило идентифицировать ген VHL, герминальные мутации в котором приводят к развитию синдрома Хиппеля–Линдау, а соматические мутации характерны для спорадического СРП. В последние годы с помощью методов секвенирования следующего поколения открыты соматические мутации в новых генах-кандидатах спорадического СРП. Вторым по частоте мутаций оказался ген PBRM1, участвующий в ремоделировании хроматина. Мутации PBRM1 возникают независимо от мутаций VHL, находятся в положительной корреляции с мутациями SETD2 и отрицательной – с мутациями ВАР1. В зависимости от статуса мутаций PBRM1/ВАР1 опухоли характеризуются разными патоморфологическими особенностями и прогнозом. Определены основные этапы клональной эволюции СРП, который уже на ранних стадиях характеризуется выраженной внутриопухолевой генетической гетерогенностью. Однако по мере прогрессии СРП субклоны приобретают разные вторичные мутации, способствующие активации одних и тех же сигнальных путей mTOR и VEGF, а также нарушающие механизмы ремоделирования хроматина и функционирование ТР53. В статье проанализированы современные данные о мутациях при СРП как основных событиях инициации и прогрессии опухоли.
Ключевые слова: 
светлоклеточный рак почки, мутация, клональная эволюция
Для цитирования: 
Михайленко Д.С., Колпаков А.В., Кушлинский Н.Е. СОМАТИЧЕСКИЕ МУТАЦИИ – ОСНОВНЫЕ СОБЫТИЯ КАНЦЕРОГЕНЕЗА ПРИ СВЕТЛОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ПОЧКИ. Молекулярная медицина, 2016; (4): -
Список литературы: 
  1. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R., Eser S., Mathers C., Rebelo M., Parkin D.M., Forman D., Bray F. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int. J. Cancer. 2015; 136 (5): 359–86.
  2. Linehan W.M. Genetic basis of kidney cancer: role of genomics for the development of disease-based therapeutics. Genome Res. 2012; 22 (11): 2089–100.
  3. Tan D., Lynch H.T., editors. Principles of molecular diagnostics and personalized cancer medicine. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. 2013; 968.
  4. Михайленко Д.С., Залетаев Д.В. Молекулярно-генетическая диагностика в онкоурологии. Saarbrucken: LAP Lambert Academic Publishing. 2013; 64.[Molecular genetic diagnostics in urologic oncology. Saarbrucken: LAP Lambert Academic Publishing. 2013; 64 (in Russian)]
  5. Linehan W.M., Ricketts C.J. The metabolic basis of kidney cancer. Semin. Cancer Biol. 2013; 23 (1): 46–55.
  6. Richard S., Gardie B., Couve S., Gad S. Von Hippel-Lindau: how a rare disease illuminates cancer biology. Semin. Cancer Biol. 2013; 23 (1): 26–37.
  7. Arjumand W., Sultana S. Role of the VHL gene mutation in human renal cell carcinoma. Tumor Biol. 2012; 33 (1): 9–16.
  8. Wittstrom E., Nordling M., Andreasson S. Genotype-phenotype correlation, and retinal function and structure in von Hippel-Lindau disease. Ophtalm. Genet. 2014; 35 (2): 91–106.
  9. Zhang L., Xu B., Wang Y., Liu C., Lu K., Huang Y., Liu N., Zhang X., Chen S., Chen M. Advanced renal cell carcinoma associated with von Hippel-Lindau disease: a case report and review of the literature. Oncol. Lett. 2015; 10 (2): 1087–90.
  10. Bader H.L., Hsu T. Systemic VHL gene functions and the VHL disease. FEBS Lett. 2012; 586 (11): 1562–69.
  11. Audenet F., Yates D.R., Cancel-Tassin G., Cussenot O., Roupret M. Genetic pathways involved in carcinogenesis of clear cell renal cell carcinoma: genomics towards personalized medicine. BJU Int. 2011; 109 (12): 1864–70.
  12. Arjumand W., Sultana S. Role of VHL gene mutation in human renal cell carcinoma. Tumor Biol. 2012; 33 (1): 9–16.
  13. Mickley A., Kovaleva O., Kzhyshkowska J., Gratchev A. Molecular and immunologic markers of kidney cancer-potential applications in predictive, preventive and personalized medicine. EPMA J. 2015; 6: 20. doi: 10.1186/s13167-015-0042-2. eCollection 2015.
  14. Rechsteiner M.P., von Teichman A., Nowicka A., Sulser T., Schraml P., Moch H. VHL gene mutations and their effects on hypoxia inducible factor HIFα: identification of potential driver and passenger mutations. Cancer Res. 2011; 71 (16): 5500–11.
  15. Gossage L., Eisen T., Maher E.R. VHL, the story of a tumor suppressor gene. Nature Rev. 2015; 15 (1): 55–64.
  16. Alves M.R., Carneiro F.C., Lavorato-Rocha A.M., da Costa W.H., da Cunha I.W., de Cassio Zequi S., Guimaraes G.C., Soares F.A., Carraro D.M., Rocha R.M. Mutational status of VHL gene and its clinical importance in renal clear cell carcinoma. Virchows Arch. 2014; 465 (3): 321–30.
  17. Михайленко Д.С., Григорьева М.В., Русаков И.Г., Курынин Р.В., Попов А.М., Петерс М.В., Матвеев В.Б., Яковлева Е.С., Носов Д.А., Любченко Л.Н., Тюляндин С.А., Стрельников В.В., Залетаев Д.В. Локализация точковых мутаций в кодирующей части гена VHL при светлоклеточном раке почки. Молекулярная биология. 2012; 46 (1): 71–81.[Mikhailenko D.S., Grigoreva M.V., Rusakov I.G., Kurynin R.V., Popov A.M., Peters M.V., Matveev V.B., Yakovleva E.S., Nosov D.A., Lyubchenko L.N., Tulyandin S.A., Strelnikov V.V., Zaletaev D.V. Localization of point mutations in the coding part of the VHL gene in clear cell renal cancer. Mol. Biol. 2012; 46 (1): 65–74 (English version) (in Russian)]
  18. Choueiri T.K., Fay A.P., Gagnon R., Lin Y., Bahamon B., Brown V., Rosenberg J.E., Hutson T.E., Baker-Neblett K.L., Carpenter C., Liu Y., Pandite L., Signoretti S. The role of aberrant VHL/HIF pathway elements in predicting clinical outcome to pazopanib therapy in patients with metastatic clear-cell renal cell carcinoma. Clin. Cancer Res. 2013; 19 (18): 5218–26.
  19. Farber L.J., Furge K., The B.T. Renal cell carcinoma deep sequencing: recent developments. Curr. Oncol. Rep. 2012; 14 (3): 240–8.
  20. Brugarolas J. Molecular genetics of clear-cell renal cell carcinoma. J. Clin. Oncol. 2014; 32 (18): 1968–77.
  21. Roy D.M., Walsh L.A., Chan T.A. Driver mutations of cancer epigenomes. Protein Cell. 2014; 5 (4): 265–96.
  22. Biegel J.A., Busse T.M., Weissman B.E. SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer. Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. 2014; 166C (3): 350–66.
  23. Lu P., Roberts C.W. The SWI/SNF tumor suppressor complex: regulation of promoter nucleosomes and beyond. Nucleus. 2013; 4 (5): 374–8.
  24. Varela I., Tarpey P., Raine K., Huang D., Ong C.K., Stephens P., Davies H., Jones D., Lin M.L., Teague J., Bignell G., Butler A., Cho J., Dalgliesh G.L., Galappaththige D., Greenman C., Hardy C., Jia M., Latimer C., Lau K.W., Marshall J., McLaren S., Menzies A., Mudie L., Stebbings L., Largaespada D.A., Wessels L.F., Richard S., Kahnoski R.J., Anema J., Tuveson D.A., Perez-Mancera P.A., Mustonen V., Fischer A., Adams D.J., Rust A., Chan-on W., Subimerb C., Dykema K., Furge K., Campbell P.J., Teh B.T., Stratton M.R., Futreal P.A. Exome sequencing identifies frequent mutation of the SWI/SNF complex gene PBRM1 in renal carcinoma. Nature. 2011; 469 (7331): 539–42.
  25. Pawlowski R., Muhl S.M., Sulser T., Krek W., Moch H., Schraml P. Loss of PBRM1 expression is associated with renal cell carcinoma progression. Int. J. Cancer. 2013; 132 (2): 11–7.
  26. Nam S.J., Lee C., Park J.H., Moon K.C. Decreased PBRM1 expression predicts unfavorable prognosis in patients with clear cell renal cell carcinoma. Urol. Oncol. 2015; 33 (8): 340e9-16.
  27. Keefe S.M., Nathanson K.L., Rathmell W.K. The molecular biology of renal cell carcinoma. Semin. Oncol. 2013; 40 (4): 421–8.
  28. Randall J.M., Millard F., Kurzrock R. Molecular aberrations, targeted therapy, and renal cell carcinoma: current state-of-the-art. Cancer Metastasis Rev. 2014; 33 (4): 1109–24.
  29. Kapur P., Pena-Llopis S., Christie A., Zhrebker L., Pavia-Jimenez A., Rathmell W.K., Xie X.J., Brugarolas J. Effects on survival of BAP1 and PBRM1 mutations in sporadic clear-cell renal-cell carcinoma: a retrospective analysis with independent validation. Lancet Oncol. 2013; 14 (2): 159–67.
  30. Pena-Llopis S., Vega-Rubin-de-Celis S., Liao A., Leng N., Pavia-Jimenez A., Wang S., Yamasaki T., Zhrebker L., Sivanand S., Spence P., Kinch L., Hambuch T., Jain S., Lotan Y., Margulis V., Sagalowsky A.I., Summerour P.B., Kabbani W., Wong S.W., Grishin N., Laurent M., Xie X.J., Haudenschild C.D., Ross M.T., Bentley D.R., Kapur P., Brugarolas J. BAP1 loss defines a new class of renal cell carcinoma. Nat. Genet. 2013; 44 (7): 751–9.
  31. Ho T.H., Kapur P., Joseph R.W., Serie D.J., Eckel-Passow J.E., Parasramka M., Cheville J.C., Wu K.J., Frenkel E., Rakheja D., Stefanius K., Brugarolas J., Parker A.S. Loss of PBRM1 and BAP1 expression is less common in non-clear cell renal cell carcinoma than in clear cell renal cell carcinoma. Urol. Oncol. 2015; 33 (1): 23e9-14.
  32. Hakimi A.A., Ostrovnaya I., Reva B., Schultz N., Chen Y.B., Gonen M., Liu H., Takeda S., Voss M.H., Tickoo S.K., Reuter V.E., Russo P., Cheng E.H., Sander C., Motzer R.J., Hsieh J.J.; ccRCC Cancer Genome Atlas (KIRC TCGA) Research Network investigators. Adverse outcomes in clear cell renal cell carcinoma with mutations of 3p21 epigenetic regulators BAP1 and SETD2: a report by MSKCC and the KIRC TCGA research network. Clin. Cancer Res. 2013; 19 (12): 3259–67.
  33. Pena-Llopis S., Christie A., Xie X-J., Brugarolas J. Cooperation and antagonism among cancer genes: the renal cancer paradigm. Cancer Res. 2013; 73 (14): 4173–9.
  34. Gossage L., Murtaza M., Slatter A.F., Lichtenstein C.P., Warren A., Haynes B., Marass F., Roberts I., Shanahan S.J., Claas A., Dunham A., May A.P., Rosenfeld N., Forshew T., Eisen T. Clinical and pathological impact of VHL, PBRM1, BAP1, SETD2, KDM6A, and JARIDIC in clear cell renal cell carcinoma. Genes Chromosomes Cancer. 2014; 53 (1): 38–51.
  35. Greaves M., Maley C.C. Clonal evolution in cancer. Nature. 2012; 481 (7381): 306–13.
  36. Xu X., Hou Y., Yin X., Bao L., Tang A., Song L., Li F., Tsang S., Wu K., Wu H., He W., Zeng L., Xing M., Wu R., Jiang H., Liu X., Cao D., Guo G., Hu X., Gui Y., Li Z., Xie W., Sun X., Shi M., Cai Z., Wang B., Zhong M., Li J., Lu Z., Gu N., Zhang X., Goodman L., Bolund L., Wang J., Yang H., Kristiansen K., Dean M., Li Y., Wang J. Single-cell exome sequencing reveals single-nucleotide mutation characteristics of a kidney tumor. Cell. 2012; 148 (5): 886–95.
  37. Ricketts C.J., Linehan W.M. Intratumoral heterogeneity in kidney cancer. Nat. Genet. 2014; 46 (3): 214–5.
  38. Gerlinger M., Rowan A.J., Horswell S., Larkin J., Endesfelder D., Gronroos E., Martinez P., Matthews N., Stewart A., Tarpey P., Varela I., Phillimore B., Begum S., McDonald N.Q., Butler A., Jones D., Raine K., Latimer C., Santos C.R., Nohadani M., Eklund A.C., Spencer-Dene B., Clark G., Pickering L., Stamp G., Gore M., Szallasi Z., Downward J., Futreal P.A., Swanton C. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N. Engl. J. Med. 2012; 366 (10): 883–92.
  39. Gerlinger M., Horswell S., Larkin J., Rowan A.J., Salm M.P., Varela I., Fisher R., McGranahan N., Matthews N., Santos C.R., Martinez P., Phillimore B., Begum S., Rabinowitz A., Spencer-Dene B., Gulati S., Bates P.A., Stamp G., Pickering L., Gore M., Nicol D.L., Hazell S., Futreal P.A., Stewart A., Swanton C. Genomic architecture and evolution of clear cell renal cell carcinomas defined by multiregion sequencing. Nat. Genet. 2014; 46 (3): 225–33.
  40. Gulati S., Martinez P., Joshi T., Birkbak N.J., Santos C.R., Rowan A.J., Pickering L., Gore M., Larkin J., Szallasi Z., Bates P.A., Swanton C., Gerlinger M. Systematic evaluation of the prognostic impact and intratumour heterogeneity of clear cell renal cell carcinoma biomarkers. Eur. Urol. 2014; 66 (5): 936–48.
  41. Fisher R., Horswell S., Rowan A., Salm M.P., de Bruin E.C., Gulati S., McGranahan N., Stares M., Gerlinger M., Varela I., Crockford A., Favero F., Quidville V., Andre F., Navas C., Gronroos E., Nicol D., Hazell S., Hrouda D., O’Brien T., Matthews N., Phillimore B., Begum S., Rabinowitz A., Biggs J., Bates P.A., McDonald N.Q., Stamp G., Spencer-Dene B., Hsieh J.J., Xu J., Pickering L., Gore M., Larkin J., Swanton C. Development of synchronous VHL syndrome tumors reveals contingencies and constraints to tumor evolution. Genome Biol. 2014; 15 (8): 433. 10.1186/s13059-014-0433-z.
  42. Sankin A., Hakimi A.A., Mikkilineni N., Ostrovnaya I., Silk M.T., Liang Y., Mano R., Chevinsky M., Motzer R.J., Solomon S.B., Cheng E.H., Durack J.C., Coleman J.A., Russo P., Hsieh J.J. The impact of genetic heterogeneity on biomarker development in kidney cancer assessed by multiregional sampling. Cancer Med. 2014; 3 (6): 1485–92.
  43. Voss M.H., Hakimi A.A., Pham C.G., Brannon A.R., Chen Y.B., Cunha L.F., Akin O., Liu H., Takeda S., Scott S.N., Socci N.D., Viale A., Schultz N., Sander C., Reuter V.E., Russo P., Cheng E.H., Motzer R.J., Berger M.F., Hsieh J.J. Tumor genetic analyses of patients with metastatic renal cell carcinoma and extended benefit from mTOR inhibitor therapy. Clin. Cancer Res. 2014; 20 (7): 1955–64.
  44. Stewart G.D., O’Mahony F.C., Laird A., Eory L., Lubbock A.L., Mackay A., Nanda J., O’Donnell M., Mullen P., McNeill S.A., Riddick A.C., Berney D., Bex A., Aitchison M., Overton I.M., Harrison D.J., Powles T. Sunitinib treatment exacerbates intratumoral heterogeneity in metastatic renal cancer. Clin. Cancer Res. 2015; 21 (18): 4212–23.