ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ГАЛОПЕРИДОЛА У ПАЦИЕНТОВ С АДДИКТИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ

DOI: https://doi.org/None

М.С. Застрожин (1–3), В.К. Лепахин (3), член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, Д.А. Сычев (1), доктор медицинских наук, профессор РАН, профессор, Е.А. Гришина (1), кандидат биологических наук, В.В. Смирнов (4), кандидат фармацевтических наук, Л.М. Савченко (1), кандидат медицинских наук, профессор, Е.А. Брюн (1,2), доктор медицинских наук, профессор, А.С. Сорокин (2), А.Г. Наумова (2), А.В. Иванюк (2) 1 -Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, Российская Федерация, 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1; 2 -Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения Москвы, Российская Федерация, 109390, Москва, ул. Люблинская, д. 37/1; 3 -Российский университет дружбы народов, Российская Федерация, 117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6; 4 -Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства, Российская Федерация, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 24 E-mail: [email protected]

Применение галоперидола в клинической практике часто сопровождается развитием серьезных нежелательных побочных реакций со стороны различных органов и систем. В наркологической практике применение антипсихотических лекарственных средств нередко осложняется экстрапирамидными расстройствами – такими как псевдопаркинсонизм, акатизия, дискинезия, а также злокачественный нейролептический синдром. В связи с этими нежелательными побочными эффектами галоперидол нередко вызывает негативное отношение у больных алкоголизмом и особенно наркоманией, что в определенной мере ограничивает его применение в наркологической практике. Очевидно, что эффективность и безопасность терапии галоперидолом зависят от индивидуальных особенностей пациента, в связи чем его использование требует персонального подхода к каждому больному. Подобный индивидуальный подход, лежащий в основе персонализированной медицины, позволяет повысить эффективность и безопасность применения галоперидола, а также сократить расходы на лечение пациента за счет применения целевых доз препарата. Нами проанализирована имеющаяся информация об особенностях фармакокинетики галоперидола с подробным обзором фармакогенетических аспектов его метаболизма и определением перспектив персонализированного подхода с целью повышения эффективности и безопасности терапии галоперидолом. Неоднозначные и порой противоречивые результаты ряда авторитетных исследований и сложность метаболических процессов, которым подвергается галоперидол в организме, не позволяют определить точную связь между аллельными вариантами CYP2D6 и CYP3A4 и теми или иными фармакокинетическими характеристиками галоперидола. Установлено, что, к сожалению, пока персонализированный подход к назначению галоперидола затруднителен. Необходимы дальнейшие исследования для более тщательного изучения влияния полиморфизмов CYP2D6 и CYP3A4 на фармакокинетику и фармакодинамику галоперидола.
Ключевые слова: 
нежелательные побочные эффекты галоперидола, фармакогенетика галоперидола, CYP2D6 и галоперидол, CYP3A4 и галоперидол
Для цитирования: 
Застрожин М.С., Лепахин В.К., Сычев Д.А., Гришина Е.А., Смирнов В.В., Савченко Л.М., Брюн Е. А., Сорокин А.С., Наумова А.Г., Иванюк А.В. ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПРОФИЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ГАЛОПЕРИДОЛА У ПАЦИЕНТОВ С АДДИКТИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ. Молекулярная медицина, 2016; (6): -

Список литературы: 
  1. Brauer L.H., Goudie A.J., de Wit H.Dopamine ligands and the stimulus effectsof amphetamine: animal models versushuman laboratory data. Psychopharmacology(Berl). 1997; 130: 2–13.
  2. Leyton M., Boileau I., Benkelfat C. et al.Amphetamine-induced increases in extracellulardopamine, drug wanting and noveltyseeking: a PET/[11C]raclopride study in healthy men. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 1027–35.
  3. Анохина И.П. Дизрегуляторные расстройства дофаминовой нейромедиаторной системы при алкоголизме и наркоманиях и их коррекция антидепрессантами. М.: Медицина, 2002; 342–50. [Anohina I.P. Disregulatory disorder dopamine neurotransmitter systems in alcoholism and drug addiction and their correction antidepressants. M.: Medicina, 2002; 342–50 (in Russian)]
  4. Volkow N.D., Chang L., Wang G.J., Fowler J.S. et al. Low level of brain dopamine D2 receptors in methamphetamine abusers: association with metabolism in the orbitofrontal cortex. Am. J. Psychiatry. 2001; 158 (12): 2015–21.
  5. Gasso P., Papagianni K., Bobadilla R.F., Arnaiz J.A., Bernardo M., Lafuente A. Relationship between CYP2D6 genotype and haloperidol pharmacokinetics and extrapyramidal symptoms in healthy volunteers. Pharmacogenomics. 2013; 14 (13): 1551–63. doi: 10.2217/pgs.13.150.
  6. Сиволап Ю.П. Рациональные подходы к применению нейролептиков в наркологической практике. «Здоровая Украина» 7/1, 2008 г., стр. 83–84. [Sivolap Ju.P. Rational approaches to the use of antipsychotic drug treatment in practice. «Zdorovaja Ukraina» 7/1, 2008, p.83–84 (in Russian)]
  7. Иванец Н.Н. Терапия наркологических заболеваний. М.: Медицинское информационное агентство, 2008; 531–80. [Ivanec N.N. The treatment of additctions. M.: Medicinskoe informacionnoe agentstvo, 2008; 531–80 (in Russian)]
  8. Joy C.B., Adams C.E., Lawrie S.M. (2006). «Haloperidol versus placebo for schizophrenia ». Cochrane Database Syst Rev (4): CD003082. DOI:10.1002/14651858. CD003082.pub2. PMID 17054159.
  9. Casey D.E. Neuroleptic-induced acute extrapyramidal syndromes and tardive dyskinesia. Psychiatr. Clin. North Am. 1993; 16: 589–610.
  10. Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. [Kukes V.G., Grachev S.V., Sychev D.A., Ramenskaja G.V. Metabolism of drugs: the scientific basis of personalized meditsiny. M.: GEOTAR-Media, 2008 (in Russian)]
  11. Баранов В.С. Генетический паспорт. М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2009. [Baranov V.S. The genetic passport. M.: GEOTAR-Media, 2009 (in Russian)]
  12. Кукес В.Г., Бочков Н.П., Д.А. Сычев, Игнатьев И.В. Клиническая фармакогенетика. М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2007. [Kukes V.G., Bochkov N.P., D.A. Sychev, Ignat’ev I.V. Clinical pharmacogenetics. M.: GEOTAR-MEDIA, 2007 (in Russian)]
  13. Сычев Д.А., Игнатьев И.В. Фармакогенетические исследования системы биотрансформации и транспортеров для персонализации фармакотерапии в кардиологии (российский опыт). Сообщение второе: фармакогенетические исследования CYP2D6. Клиническая фармакология и терапия. 2008; 4: 62–6. [Sychev D.A., Ignat’ev I.V. Pharmacogenetic studies of biotransformation and conveyor systems for the personalization of pharmacotherapy in cardiology (Russian experience). Message two: pharmacogenetic studies CYP2D6. Klinicheskaja farmakologija i terapija. 2008; 4: 62–6 (in Russian)]
  14. Swen J.J., Nijenhuis M. et al. Pharmacogenetics: from bench to byte- an update of guidelines. Clin. Pharmacol. Ther. 2011; 89 (5): 662–73.
  15. Tateishi T., Watanabe M., Kumai T. et al. CYP3A is responsible for N-dealkylation of haloperidol and bromperidol and oxidation of their reduced forms by human liver microsomes. Life Sci. 2000; 67: 2913–20.
  16. Kudo S., Ishizaki T. Pharmacokinetics of haloperidol: an update. Clin. Pharmacokinet. 1999; 37: 435–56.
  17. Kudo S., Odomi M. Involvement of human cytochrome P450 3A4 in reduced haloperidol oxidation. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1998; 54: 253–9.
  18. Pan L.P., De Vriendt C., Belpaire F.M. In-vitro characterization of the cytochrome P450 isoenzymes involved in the back oxidation and N-dealkylation of reduced haloperidol. Pharmacogenetics. 1998; 8: 383–9.
  19. Kim Y.H., Cha I.J., Shim J.C. et al. Effect of rifampin on the plasma concentration and the clinical effect of haloperidol concomitantly administered to schizophrenic patients. J. Clin. Psychopharmacol. 1996; 16: 247–52.
  20. Avenoso A., Spina E., Campo G. et al. Interaction between fluoxetine and haloperidol: pharmacokinetic and clinical implications. Pharmacol Res. 1997; 35: 335–9.
  21. Vandel S., Bertschy G., Baumann P. et al. Fluvoxamine and fluoxetine: interaction studies with amitriptyline, clomipramine and neuroleptics in phenotyped patients. Pharmacol Res. 1995; 31: 347–53.
  22. Ulrich S., Wurthmann C., Brosz M. et al. The relationship between serum concentration and therapeutic effect of haloperidol in patients with acute schizophrenia. Clin Pharmacokinet. 1998; 34: 227–63.
  23. Lane H.Y., Hu O.Y., Jann M.W. et al. Dextromethorphan phenotyping and haloperidol disposition in schizophrenic patients. Psychiatry Res. 1997; 69: 105–11.
  24. Llerena A., Dahl M.L., Ekqvist B. et al. Haloperidol disposition is dependent on the debrisoquine hydroxylation phenotype: increased plasma levels of the reduced metabolite in poor metabolizers. Ther Drug Monit. 1992; 14: 261–4.
  25. Nyberg S., Farde L., Halldin C. et al. D2 dopamine receptor occupancy during low-dose treatment with haloperidol decanoate. Am. J. Psychiatry. 1995; 152: 173–8.
  26. Brockmoller J., Kirchheiner J., Schmider J. et al. The impact of the CYP2D6 polymorphism on haloperidol pharmacokinetics and on the outcome of haloperidol treatment. Clin. Pharmacol. Ther. 2002; 72: 438–52.
  27. Panagiotidis G., Arthur H.W., Lindh J.D. et al. Depot haloperidol treatment in outpatients with schizophrenia on monotherapy: impact of CYP2D6 polymorphism on pharmacokinetics and treatment outcome. Ther Drug Monit 2007; 29: 417–22.
  28. Suzuki A., Otani K., Mihara K. et al. Effects of the CYP2D6 genotype on the steady-state plasma concentrations of haloperidol and reduced haloperidol in Japanese schizophrenic patients. Pharmacogenetics. 1997; 7: 415–8.
  29. Mihara K., Suzuki A., Kondo T. et al. Effects of the CYP2D6*10 allele on the steadystate plasma concentrations of haloperidol and reduced haloperidol in Japanese patients with schizophrenia. Clin. Pharmacol. Ther. 1999; 65: 291–4.
  30. Roh H.K., Chung J.Y., Oh D.Y. et al. Plasma concentrations of haloperidol are related to CYP2D6 genotype at low, but not high doses of haloperidol in Korean schizophrenic patients. Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 52: 265–71.
  31. Park J.Y., Shon J.H., Kim K.A. et al. Combined effects of itraconazole and CYP2D6*10 genetic polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of haloperidol in healthy subjects. J. Clin. Psychopharmacol. 2006; 26: 135–42.
  32. Shimoda K., Morita S., Yokono A. et al. CYP2D6*10 alleles are not the determinant of the plasma haloperidol concentrations in Asian patients. Ther Drug Monit. 2000; 22: 392–6.
  33. Ohnuma T., Shibata N., Matsubara Y. et al. Haloperidol plasma concentration in Japanese psychiatric subjects with gene duplication of CYP2D6. Br. J. Clin. Pharmacol. 2003; 56: 315–20.
  34. Pan L., Vander Stichele R., Rosseel M.T. et al. Effects of smoking, CYP2D6 genotype, and concomitant drug intake on the steady state plasma concentrations of haloperidol and reduced haloperidol in schizophrenic inpatients. Ther Drug Monit. 1999; 21: 489–97.
  35. Someya T., Suzuki Y., Shimoda K. et al. The effect of cytochrome P450 2D6 genotypes on haloperidol metabolism: a preliminary study in a psychiatric population. Psychiatry Clin. Neurosci. 1999; 53: 593–7.
  36. Sychev D.A., Zastrozhin M.S., Smirnov V.V., Grishina E.A., Savchenko L.M., Bryun E.A. the correlation between CYP2D6 isoenzyme activity and haloperidol efficacy and safety profile in patients with alcohol addiction during the exacerbation of the addiction. Pharmacogenomics and Personalized Medicine. 2016; 9: 1–7.
  37. Сычев Д.А., Застрожин М.С., Смирнов В.В., Савченко Л.М., Брюн Е.А., Гущина Ю.Ш., Сорокин А.С., Агузаров А.Д. Ассо- циация активности изофермента CYP2D6 с профилем эффективности и безопасности галоперидола у пациентов, страдающих патологическим влечением к алкоголю. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2015; 4: 36–9. [Sychev D.A., Zastrozhin M.S., Smirnov V.V., Savchenko L.M., Bryun E.A., Gushina U.Sh., Sorokin A.S., Agouzarov A.D. Association of CYP2D6 isoenzyme activity with the profile of efficacy and safety of haloperidol in patients suffering from a pathological attraction to alcohol. Bulletin of the Russian State Medical University. 2015; 4: 36–9 (in Russian)]
  38. Застрожин М.С., Рыжикова К.А., Авдеева О.Н., Созаева Ж.А., Гришина Е.А., Сычев Д.А., Савченко Л.М., Гущина Ю.Ш., Лепахин В.К. Взаимосвязь полиморфизма гена, кодирующего изофермент цитохрома P-450 2D6, с профилем эффективности и безопасности галоперидола у пациентов, страдающих алкогольный зависимостью. Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2016; 2 (58): 41–4. [Zastrozhin M.S., Ryzhikova K.A., Avdeeva O.N., Sozaeva J.A., Grishina E.A., Sychev D.A., Savchenko L.M., Gushina U.Sh., Lepahin V.K. Interconnection polymorphism of the gene encoding cytochrome P-450 2D6, with efficacy and safety profile of haloperidol in patients with alcohol dependence. Bulletin of Volgograd State Medical University. 2016; 2 (58): 41–4 (in Russian)]
  39. Застрожин М.С., Рыжикова К.А., Авдеева О.Н., Созаева Ж.А., Гришина Е.А., Сычев Д.А., Брюн Е.А., Савченко Л.М., Санникова Н.В. Ассоциация полиморфизма гена CYP2D6 с профилем эффективности и безопасности галоперидола при алкогольной зависимости. Врач. 2016; 3: 70–2. [Zastrozhin M.S., Ryzhikova K.A., Avdeeva O.N., Sozaeva J.A., Grishina E.A., Sychev D.A., Bryun E.A., Savchenko L.M., Sannikova N.V. CYP2D6 gene polymorphism association with efficacy and safety profile of haloperidol in alcohol dependence. Doctor. 2016; 3: 70–2 (in Russian)]
  40. Zastrozhin M.S., Smirnov V.V., Sychev D.A., Savchenko L.M., Bryun E.A., Matis O.A. CYP3A4 activity and haloperidol effects in alcohol addicts. International J. of Risk and Safety in Medicine. 2015; 27 (1): 23–4.
  41. Застрожин М.С., Гришина Е.А., Сычев Д.А., Савченко Л.М., Брюн Е.А., Прудникова М.В., Сараева О.М., Трофимов В.В. Изучение влияния генетического про- филя на эффективность и безопасность галоперидола у пациентов, страдающих алкогольной зависимостью. Архивъ внутренней медицины. 2016; 6, 4 (30): 36–41. [Zastrozhin M.S., Grishina E.A., Sychev D.A., Savchenko L.M., Bruyn E.A., Prudnikova M.V., Sarajeva O.M., Trofimov V.V. Study of the effect of the genetic profile on the effectiveness and safety of haloperidol in patients with alcohol dependence. Arhiv Internal Medicine. 2016; 6, 4 (30): 36–41 (in Russian)]
  42. Застрожин М.С., Смирнов В.В., Сычев Д.А., Савченко Л.М., Брюн Е.А., Гущина Ю.Ш., Есакова А.П., Галактионова Т.Е. Взаимосвязь активности изофермента цитохрома P-450 3A4 с профилем эффективности и безопасности галоперидола у пациентов, страдающих патологическим влечением к алкоголю. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2015; 4: 51–6. [Zastrozhin M.S., Smirnov V.V., Sychev D.A., Savchenko L.M., Bryun E.A., Gushina U.Sh. Esakova A.P., Galaktionova T.E. Interconnection activity isoenzyme cytochrome P-450 3A4 with the profile of efficacy and safety of haloperidol in patients suffering from a pathological attraction to alcohol. Russian medical and biological messenger them. Academician IP Pavlova. 2015; 4: 51–6 (in Russian)]
  43. Застрожин М.С., Смирнов В.В., Сычев Д.А., Савченко Л.М., Брюн Е.А., Есакова А.П., Сорокин А.С., Гущина Ю.Ш., Санникова Н.В. Ассоциация активности цитохрома CYP3A4 с профилем эффективности и безопасности галоперидола у пациентов, страдающих алкогольной зависимостью, в период актуализации патологического влечения. Психиатрия, психотерапия и клиническая психология. 2016; 1 (12): 91–7. [Zastrozhin M.S., Smirnov V.V., Sychev D.A., Savchenko L.M., Bryun E.A., Esakova A.P., Sorokin A.S., Gushina U.Sh., Sannikov N.V. Association of cytochrome CYP3A4 activity with the profile of efficacy and safety of haloperidol in patients with alcohol dependence, between the actualization of a pathological inclination. Psychiatry, psychotherapy and clinical psychology. 2016; 1 (12): 91–7 (in Russian)]
  44. Застрожин М.С., Гришина Е.А., Сычев Д.А., Савченко Л.М., Брюн Е.А. взаимосвязь полиморфизма гена ABCB1 с профилем эффективности и безопасности галоперидола у пациентов, страдающих патологическим влечением к алкоголю Экспериментальная и клиническая фармакология. 2015; 78 (999): 24–5. [Zastrozhin M.S., Grishina E.A., Sychev D.A., Savchenko L.M., Bryun E.A. The relationship of polymorphism of ABCB1 gene with the efficacy and safety profile of haloperidol in patients suffering from a pathological attraction to alcohol. Experimental and Clinical Pharmacology. 2015; 78 (999): 24–5 (in Russian)]