АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ С НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ В РАННИЕ СРОКИ

DOI: https://doi.org/None

Л.А. Гордеева (1), кандидат биологических наук, О.С. Попова (1), Е.Н. Воронина (2), кандидат биологических наук, И.В. Шаталина (1), Р.В. Оленникова (3), С.Л. Нерсесян (3), М.Л. Филипенко (2), кандидат биологических наук, А.Н. Глушков (1), доктор медицинских наук, профессор 1-Институт экологии человека Сибирского отделения РАН, Российская Федерация, 650065, Кемерово, пр-т Ленинградский, д. 10; 2-Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН, Российская Федерация, 630090, Новосибирск, пр-т акад. Лаврентьева, д. 8; 3-ГАУЗ «Кемеровская областная клиническая больница», Медико-генетическая консультация, Российская Федерация, 650066, Кемерово, пр-т Октябрьский, д. 22

Введение. Невынашивание беременности (НБ) – распространенная патология у женщин. Однако механизмы ее возникновения до сих пор остаются недостаточно изученными. Одной из причин НБ у женщин может быть генетический фактор. Цель. Изучение ассоциаций полиморфизма генов CYP1A1 (3801Т>С rs4646903), CYP1A2 (-163C>A, rs762551), GSTM1 (del), GSTT1 (del) и GSTP1 (c.313 A>G, rs1695; c.341 C>T, rs1138272) с риском НБ у женщин в ранние сроки (до 12 нед). Материал и методы. Генотипы 0/0 генов GSTM1 и GSTT1 выявляли с помощью мультиплексной Real-time ПЦР, а полиморфизм генов CYP1 и GSTP1 определяли в TaqMan Real-time ПЦР. Результаты. Обнаружено, что генотип CC гена CYP1A2 (-163C>A, rs762551) ассоциирован с риском НБ у женщин, которое сопровождается ≥3 самопроизвольными выкидышами на ранних сроках гестации (OШ–5,8, 95% ДИ 2,17–15,27). Полиморфизм генов CYP1A1 (rs4646903), GSTM1 (del), GSTT1 (del) и GSTP1 (rs1695, rs1138272) не ассоциирован с риском НБ у женщин. Заключение. Гомозиготный генотип CC гена CYP1A2 (-163C>A, rs762551) может быть фактором риска НБ у женщин. Очевидна необходимость дальнейшего изучения механизмов генетического контроля НБ у женщин. Полученные результаты могут быть полезными для выявления групп риска развития этой патологии у женщин.
Ключевые слова: 
невынашивание беременности, генетический полиморфизм, гены детоксикации ксенобиотиков
Для цитирования: 
Гордеева Л.А., Попова О.С., Воронина Е.Н., Шаталина И.В., Оленникова Р.В., Нерсесян С.Л., Филипенко М.Л., Глушков А.Н. АССОЦИАЦИИ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ФЕРМЕНТОВ БИОТРАНСФОРМАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ С НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ В РАННИЕ СРОКИ. Молекулярная медицина, 2017; (3): -
Список литературы: 
  1. Фетисова И.Н., Бескоровайная Т.С., Посисеева Л.В., Дюжев Ж.А., Добролюбов А.С., Тверская С.М., Поляков А.В. Значение полиморфизма генов системы детоксикации при привычной потере беременности в ранние сроки. Российский вестник акушера-гинеколога. 2006; 5: 23–8. [Fetisova I.N., Beskorovaynaya T.S., Posiseeva L.V., Dyuzhev Zh.A., Dobrolyubov A.S., Tverskaya S.M., Polyakov A.V. Significance of gene polymorphism of the detoxifying system in habitual miscarriage in early pregnancy. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2006; 5: 23–8 (in Russian)]
  2. Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности. Журнал акушерства и женских болезней. 2007; 1: 81–95. [Bespalova O.N. Genetics of pregnancy miscarriage. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney. 2007; 1: 81–95 (in Russian)]
  3. Гуляева Л.Ф., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канцерогенезе. Новосибирск: серия «Экология», 2000; 85. [Gulyaeva L.F., Vavilin V.A., Lyakhovich V.V. Xenobiotic biotransformation enzymes in chemical cancerogenesis. Novosibirsk: seriya «Ekologiya», 2000; 85 (in Russian)]
  4. Сокова Е.А. Особенности системы биотрансформации лекарственных средств в фетоплацентарном комплексе. Биомедицина. 2008; 1: 14–25. [Sokova E.A. Particularities of human grud-metabolizing system in fetoplacental complex. Biomeditsina. 2008; 1: 14–25 (in Russian)]
  5. Landi M.T., Bertazzi P.A., Shields P.G., Clark G., Lucier G.W., Garte S.J., Cosma G., Caporaso N.E. Association between CYP1A1 genotype, mRNA expression and enzymatic activity in humans. Pharmacogenetics. 1994; 4 (5): 242–6.
  6. Sarkar M., Stabbert R., Kinser R.D., Oey J., Rustemeir K., von Holt K., Schepers G., Walk R.A., Roethig H.J. CYP1A2 and NAT2 phenotyping and 3-aminobiphenyl and 4-aminobiphenyl hemoglobin adduct levels in smokers and non-smokers. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2006; 213 (3): 198–206.
  7. Tracy T.S., Venkataramanan R., Glover D.D., Caritis S.N.; National Institute for Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal-Medicine Units. Temporal changes in drug metabolism (CYP1A2, CYP2D6 and CYP3A Activity) during pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 192 (2): 633–9.
  8. Sachse C., Brockmoller J., Bauer S., Roots I. Functional significance of a C→A polymorphism in intron 1 of the cytochrome P450 CYP1A2 gene tested with caffeine. Br. J. Clin. Pharmacol. 1999; 47 (4): 445–9.
  9. Hayes J.D., Flanagan J.U., Jowsey I.R. Glutathione Transferases. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005; 45: 51–88.
  10. Ступко Е.Е., Шенин В.А., Колесникова Л.И., Лабыгина А.В., Сутурина Л.В. Роль полиморфизмов генов детоксикации ксенобиотиков в развитии миомы матки и эндометриоза. Сибирский медицинский журнал. 2011; 104 (5): 5–8. [Stupko E.E., Shenin V.A., Kolesnikova L.I., Labygina A.V., Suturina L.V. The role of polymorphisms genes of detoxification of xenobiotics in the development of endometriosis and hysteromyoma in women. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal. 2011; 104 (5): 5–8 (in Russian)]
  11. Ковалевская Т.С., Вассерман Н.Н., Тверская С.М., Поляков А.В. Генетические аспекты невынашивания беременности. Медицинская генетика. 2003; 2 (11): 480–4. [Kovalevskaya T.S., Vasserman N.N., Tverskaya S.M., Polyakov A.V. Genetic aspects of recurrent pregnancy loss. Meditsinskaya genetika. 2003; 2 (11): 480–4 (in Russian)]
  12. Kobayashi S., Sata F., Sasaki S., Ban S., Miyashita C., Okada E., Limpar M., Yoshioka E., Kajiwara J., Todaka T., Saijo Y., Kishi R. Genetic association of aromatic hydrocarbon receptor (AHR) and cytochrome P450, family 1, subfamily A, polypeptide 1 (CYP1A1) polymorphisms with dioxin blood concentrations among pregnant Japanese women. Toxicol. Letters. 2013; 219 (3): 269–78.
  13. Sata F., Yamada H., Suzuki K., Saijo Y., Kato E.H., Mjrikawa M., Minakami H., Kishi R. Caffeine intake, CYP1A2 polymorphism and the risk of recurrent pregnancy loss. Mol. Hum. Reprod. 2005; 11 (5): 357–60.
  14. Глушкова О.А.. Гордеева Л.А.. Шаталина И.В., Ермоленко Н.А., Попова О.С., Гареева Ю.В., Воронина Е.Н., Симонова Т.А.. Сутулина И.М.. Филипенко М.Л., Глушков А.Н. Ассоциации материнских полиморфизмов генов CYP1A2*1F и GST с врожденными пороками развития у плода и новорожденного. Молекулярная медицина. 2012; 2: 39–46. [Glushkova O.A.. Gordeeva L.A.. Shatalina I.V., Ermolenko N.A., Popova O.S., Gareeva Yu.V., Voronina E.N., Simonova T.A.. Sutulina I.M.. Filipenko M.L., Glushkov A.N. Assotiation of maternal polymorphisms of genes CYP1A2*1F and GST their combination of congenital malformations in fetus and newborn. Molekulyarnaya meditsina. 2012; 2: 39–46 (in Russian)]
  15. Афанасьева Н.А., Хвостова Е.П., Пустыльняк В.О., Часовникова О.Б., Красильников С.Э., Гуляева Л.Ф. Анализ генетического полиморфизма ферментов метаболизма эстрогенов у больных раком яичников в Сибирском регионе. Молекулярная медицина. 2013; 1: 16–9. [Afanas’eva N.A., Khvostova E.P., Pustyl’nyak V.O., Chasovnikova O.B., Krasil’nikov S.E., Gulyaeva L.F. Analysis of genetic polymorphisms in estrogen metabolizing enzymes in ovarian cancer patients in the Sibirian region Molekulyarnaya meditsina. 2013; 1: 16–9 (in Russian)]
  16. Генетический паспорт – основа индивидуальной и предиктивной медицины. Под ред. В.С. Баранова. СПб: Изд-во Н-Л, 2009; 528. [Genetic identities – the basis of individual and predictive medicine. Pod red. V.S. Baranova. SPb: Izd-vo N-L, 2009; 528 (in Russian)]
  17. Зотова Н.В., Казьмина Н.В., Маркова Е.В., Полстяная Г.Н., Махалова Н.А., Новосельцева А.В. Диагностика генетических факторов невынашивания беременности. Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. 2007; 5 (3): 12–5. [Zotova N.V., Kaz’mina N.V., Markova E.V., Polstyanaya G.N., Makhalova N.A., Novosel’tseva A.V. Diagnostics of genetic factors of recurrent pregnancy. Vestnik NGU. Seriya: Biologiya, klinicheskaya meditsina. 2007; 5 (3): 12–5 (in Russian)]
  18. Garte S., Gaspari L., Alexandrie A.K., Ambrosone C., Autrup H., Autrup J.L., Baranova H., Bathum L., Benhamou S., Boffetta P., Bouchardy C., Breskvar K., Brockmoller J., Cascorbi I., Clapper M.L., Coutelle C., Daly A., Dell’Omo M., Dolzan V., Dresler C.M., Fryer A., Haugen A., Hein D.W., Hildesheim A., Hirvonen A., Hsieh L.L., Ingelman-Sundberg M., Kalina I., Kang D., Kihara M., Kiyohara C., Kremers P., Lazarus P., Marchand L.L., Lechner M.C. van Lieshout E.M., London S., Manni J.J., Maugard C.M., Morita S., Nazar-Stewart V., Noda K., Oda Y., Parl F.F., Pastorelli R., Persson I., Peters W.H., Rannug A., Rebbeck T., Risch A., Roelandt L., Romkes M., Ryberg D., Salagovic J., Schoket B., Seidegard J., Shields P.G., Sim E., Sinnet D., Strange R.C., Stucker I., Sugimura H., To-Figueras J., Vineis P., Yu M.C., Taiol E. Metabolic gene polymorphism frequencies in control populations. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001; 10 (12): 1239–48.
  19. Моисеев А.А. Роль фармакогенетики в индивидуализации противоопухолевой химиотерапии. Фарматека. 2013; 8: 15–20. [Moiseev A.A. The role of pharmacogenetics in the individualization of cancer chemotherapy. Farmateka. 2013; 8: 15–20 (in Russian)]
  20. Schmidt R.J., Romitti P.A., Burns T.L., Murray J.C., Browne M.L., Druschel M.L., Olney R.S.; National Birth Defects Prevention Study. Caffeine, Selected Metabolic Gene Variants, and Risk for Neural Tube Defects. Birth Defects Res. A Clin. Mol. Teratol. 2010; 88 (7): 560–9.
  21. Dragin N., Dalton T.P., Miller M.L., Shertzer H.G., Nebert D.W. For Dioxin-induced Birth Defects, Mouse or Human CYP1A2 in Maternal Liver Protects whereas Mouse CYP1A1 and CYP1B1 Are Inconsequential. J. Biol. Chem. 2006; 281 (27): 18591–600.
  22. Жученко Н.А., Умнова Н.В., Румак В.С., Ревазова Ю.А., Сидорова И.Е., Хрипач Л.В., Лазаренко Д.Ю., Софронов Г.А. Врожденные морфогенетические варианты и генетический полиморфизм системы детоксикации ксенобиотиков у детей из загрязненных диоксинами районов Южного Вьетнама. Вестник РАМН. 2006; 7: 3–10. [Zhuchenko N.A., Umnova N.V., Rumak V.S., Revazova Yu.A., Sidorova I.E., Khripach L.V., Lazarenko D.Yu., Sofronov G.A. The congenital morphogenetic variants and genetic polymorphism of the system of xenobiotic detoxication in children living in dioxin-contaminated regions of South Vietnam. Vestnik RAMN. 2006; 7: 3–10 (in Russian)]
  23. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности – современный взгляд на проблему. Российский вестник акушера-гинеколога. 2007; 2: 62–4. [Sidel’nikova V.M. Miscarriage: the present view of the problem. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2007; 2: 62–4 (in Russian)]
  24. Pluchino N., Drakopoulos P., Wenger J.M., Petignat P., Streuli I., Genazzani A.R. Hormonal causes of recurrent pregnancy loss (RPL). Hormones. 2014; 13 (3): 314–22.
  25. Mikhailova O.N., Gulyaeva L.F., Prudnikov A.V., Gerasimov A.V., Krasilnikov S.E. Estrogen-metabolizing gene polymorphisms in the assessment of female hormone-dependent cancer risk. Pharmakogenomics J. 2006; 6 (3): 189–93.
  26. Беспалова О.Н., Аржанова О.Н., Иващенко Т.Э., Асеев М.В., Айламазян Э.К., Баранов В.С. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков. Журнал акушерства и женских болезней. 2001; 2: 8–12. [Bespalova O.N., Arzhanova O.N., Ivashchenko T.E., Aseev M.V., Aylamazyan E.K., Baranov V.S. Genetic factors predisposing to recurrent miscarriage early pregnancy. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney. 2001; 2: 8–12 (in Russian)]
  27. Беспалова О.Н., Иващенко Т.Э., Тарасенко О.А., Малышева О.В., Баранов В.С., Айламазян Э.К. Плацентарная недостаточность и полиморфизм генов глютатион-S-трансфераз М1, Т1 и Р1. Журнал акушерства и женских болезней. 2006; 2: 25–32. [Bespalova O.N., Ivashchenko T.E., Tarasenko O.A., Malysheva O.V., Baranov V.S., Aylamazyan E.K. Association of glutathione-S-transferase genes polymorphisms with placental insufficiency Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney. 2006; 2: 25–32 (in Russian)]