ЭКЗОСОМЫ В РАЗЛИЧНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ: СОСТАВ И ФУНКЦИИ

DOI: https://doi.org/None

Н.В. Юнусова (1, 2), доктор медицинских наук, С.Н. Тамкович (3, 4), кандидат биологических наук, И.В. Кондакова (1), доктор медицинских наук, профессор 1-НИИ онкологии, Национальный исследовательский медицинский центр РАН, Российская Федерация, 634009, Томск, пер. Кооперативный, д. 5; 2-Cибирский государственный медицинский университет Минздрава России, Российская Федерация, 634050, Томск, Московский тракт, д. 2; 3-Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения РАН, Российская Федерация, 630090, Новосибирск, пр. Лаврентьева, д. 8; 4-Новосибирский государственный национальный исследовательский университет, Российская Федерация, 630090, Новосибирск, ул. Пирогова, д. 2 E-mail: [email protected]

Экзосомы – микроскопические внеклеточные везикулы диаметром 30–100 нм, секретируемые различными клетками и обнаруживаемые в биологических жидкостях человека (сыворотка крови, слюна, моча, грудное молоко), в том числе патологических (асцитическая жидкость). Наличие в составе экзосом белковых маркеров и генетической информации позволяет им участвовать в межклеточной коммуникации. В настоящем обзоре систематизирована информация о белковом, липидном и нуклеиновом составе экзосом и проведен сравнительный анализ функций экзосом в составе различных биологических жидкостей. Представлены обобщенные данные об иммуномодулирующем влиянии экзосом различного происхождения. Обозначены основные проблемы в изучении экзосом в биологических жидкостях человека: различные методологические подходы к их выделению и идентификации, неоднородность и сложность состава экзосом, выделенных из биологических жидкостей, в отличие от экзосом гомогенного состава, выделенных при культивировании клеточных линий. Определены основные функции экзосом в патогенезе злокачественных опухолей.
Ключевые слова: 
внеклеточные везикулы, экзосомы, биологические жидкости, патогенез злокачественных опухолей
Для цитирования: 
Юнусова Н.В., Тамкович С.Н., Кондакова И.В. ЭКЗОСОМЫ В РАЗЛИЧНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ: СОСТАВ И ФУНКЦИИ. Молекулярная медицина, 2017; (4): -
Список литературы: 
  1. Yoon Y.J., Kim O.Y.,Gho Y.S. Extracellular vesicles as emerging intercellular communicasomes. BMBReports. 2014; 47 (10): 531–9.
  2. Principe S., Hui A.B., Bruce J., Sinha A., Liu F.F., Kislinger T. Tumor-derived exosomes and microvesicles in head and neck cancer: implications for tumor biology and biomarker discovery. Proteomics. 2013; 13: 1608–23.
  3. Andreu Z., Yáñez-Mó M. Tetraspanins in extracellular vesicle formation and function. Front Immunol. 2014; 16: 442.
  4. Юнусова Н.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Молчанов С.В. Протеасомы и экзосомы при раке яичников: связь с особенностями клинического течения и прогнозом. Сибирский онкологический журнал. 2014; 4: 53–9. [Yunusova N.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A., Molchanov S.V. Proteasomes and exosomes in ovarian cancer: relation with disease prognosis and clinical outcome. Sibirskiy oncologicheskiy zhurnal. 2014; 4: 53–9 (in Russian)]
  5. Rupp A.K., Rupp C., Keller S., Brase J.C., Ehehalt R., Fogel M., Moldenhauer G., Marmé F., Sültmann H., Altevogt P. Loss of EpCAM expression in breast cancer derived serum exosomes: role of proteolytic cleavage. Gynecol. Oncol. 2011; 122: 437–46.
  6. Ogawa Y., Miura Y., Harazono A., Kanai-Azuma M., Akimoto Y., Kawakami H., Yamaguchi T., Toda T., Endo T., Tsubuki M., Yanoshita R. Proteomic analysis of two types of exosomes in human whole saliva. Biol. Pharm. Bull. 2011; 34 (1): 13–23.
  7. Marimpietri D., Petretto A., Raffaghello L., Pezzolo A., Gagliani C., Tacchetti C., Mauri P., Melioli G. and Pistoia V. Proteome profiling of neuroblastoma-derived exosomes reveal the expression of proteins potentially involved in tumor progression. PLoS One. 2013; 8 (9): e75054.
  8. Keller S., König A.K., Marmé F., Runz S., Wolterink S., Koensgen D., Mustea A., Sehouli J., Altevogt P. Systemic presence and tumor-growth promoting effect of ovarian carcinoma released exosomes. Cancer Letters. 2009; 278: 73–81.
  9. Runz S., Keller S., Rupp C., Stoeck A., Issa Y., Koensgen D., Mustea A., Sehouli J., Kristiansen G., Altevogt P. Malignant ascites-derived exosomes of ovarian carcinoma patients contain CD24 and EpCAM. Gynecol. Oncol. 2007; 107: 563–71.
  10. Юнусова Н.В., Спирина Л.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Чернышова А.Л., Коваль В.Д., Недосеков В.В., Савенкова О.В. Связь экспрессии металлопротеиназы PAPP-Ac экспрессией ростовых и транскрипционных факторов при раке эндометрия. Известия РАН. Сер. Биологическая. 2013; 3: 284–91. [Yunusova N.V., Spirina L.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A., Chernyshova A.L., Koval V.D., Nedosekov V.V., Savenkova O.V. The relationship of metalloproteinase PAPP-Aexpression with the expression of growth and transcriptional factors in endometrial cancer. Biology Bulletin. 2013; 3: 284–91 (in Russian)]
  11. Lai R.C., Tan S.S., Teh B.J., Sze S.K., Arslan F., de Kleijn D.P., Choo A., Lim S.K. Proteolytic potential of the MSC exosome proteome: implication for an exosome –mediated delivery of the therapeutic proteasome. Int. J. Proteomics. 2012; 2012. Article ID 971907, 14 pages.
  12. Спирина Л.В., Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Шашова Е.Е., Коваль В.Д., Чернышова А.Л., Асадчикова О.Н. Регуляция инсулиноподобных факторов роста и NF-kBпротеасомной системой при раке эндометрия. Молекулярная биология. 2012; 46 (3): 452–60. [Spirina L.V., Bochkareva N.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A., Shashova E.E., Chernyshova A.L., Koval V.D., Asadchikova O.N. Regulation of insulin-like growth NF-kB proteasome system in endometrial cancer. Molecular Biology. 2012; 46 (3): 452–60 (in Russian)]
  13. Калинина Н.И., Сысоева В.Ю., Рубина К.А., Парфенова Е.В., Ткачук В.А. Мезенхимальные стволовые клетки в процессах роста и репарации тканей. ActaNaturae (русскоязычная версия). 2011; 4 (11): 30–7. [KalininaN.I., Sisoeva V.Y., Rubina K.A., Parphyonova E.V., Tkachuk V.E. Mesenchimal stem cells in growth and reparation tissues. ActaNaturae. 2011; 4 (11): 30–7 (in Russian)]
  14. Gesierich S., Berezovskiy I., Ryschich E., Zöller M. Systemicinduction of the angiogenesis switch by the tetraspanin D6.1A/CO-029. Cancer Research. 2006; 66: 7083–94.
  15. Kim C.W., Lee H.M., Lee T.H., Kang C., Kleiman H. Extracellular membrane vesicles from tumor cells promote angiogenesis via sphingomyelin. Cancer Res. 2002; 62: 6312–7.
  16. Beloribi-Djefaflia S., Siret C., Lombardo D. Exosomallipidsinduce human pancreatic tumoral MiaPaCa-2 cells resistance through the CXCR4-SDF-1α signaling axis. Oncoscience. 2015; 2 (1): 15–30.
  17. Grey M., Dunning C.J., Gaspar R., Grey C., Brundin P., Sparr E., Linse S. Acceleration of α-synuclein aggregation by exosomes. J. Biol. Chem. 2015; 290 (5): 2969–82.
  18. Phoonsawat W., Aoki-Yoshida A., Tsuruta T., Sonoyama K. Adiponectin is partially associated with exosomes in mouse serum. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2014; 448 (3): 261–6.
  19. Юнусова Н.В., Кондакова И.В., Афанасьев С.Г., Шатохина О.В., Ковалева Н.П., Фролова А.Е., Колегова Е.С. Адипокины сыворотки крови и рецепторы адипокинов у больных раком ободочной кишки на фоне метаболического синдрома. Сибирский онкологический журнал. 2014; 5: 24–8. [Yunusova N.V., Kondakova I.V., Afanasiev S.G., Shatokhina O.V., Kovalyova N.P., Frolova A.E., Kolegova E.S. Serum adipokines and adipokine receptors in colon cancer patientswith metabolic syndrome. Sibirskiy oncologicheskiy zhurnal. 2014; 5: 24–8 (in Russian)]
  20. Li M., Zeringer E., Barta T., Schageman J., Cheng A., Vlassov A.V. Analysis of the RNA content of the exosomes derived from bloods erum and urine and its potential as biomarkers. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2014; 369: 1652.
  21. Eldh M., Ekström K., Valadi H., Sjöstrand M., Olsson B., Jernås M., Lötvall J. Exosomes communicate protective messages during oxidative stress; possible role of exosomal shuttle RNA. PLoSOne. 2010; 5 (12): e15353.
  22. O’Brien K., Rani S., Corcoran C., Wallace R., Hughes L., Friel A.M., McDonnell S., Crown J., Radomski M.W., O’Driscoll L. Exosomes from triple-negative breast cancer cells can transfer phenotypic traits representing their cell so forig into secondary cells. Eur. J. Cancer. 2013; 49 (8): 1845–59.
  23. Ambros V. The functions of animal microRNAs. Nature. 2004; 431 (7006): 350–5.
  24. Guescini M., Genedani S., Stocchi V., Agnati L.F. Astrocytes and Glioblastoma cells release exosomes carrying mtDNA. J. Neural. Transm. 2010; 117 (1): 1–4.
  25. Balaj L., Lessard R., Dai L., Cho Y., Pomeroy S.L., Breakefield X.O., Skog J. Tumourmicrovesicles contain retrotransposon elements and amplified oncogene sequences. Nat. Commun. 2011; 2: 180.
  26. Kahlert C., Melo S.A., Protopopov A., Tang J., Seth S., Koch M., Zhang J., Weitz J., Chin L., Futreal A., Kalluri R.. Identification of double-stranded genomic DNA spanning all chromosomes with mutated KRAS and p53 DNA in the serum exosomes of patients with pancreatic cancer. J. Biol. Chem. 2014; 289 (7): 3869–75.
  27. Lötvall J., Hill A.F., Hochberg F., Buzás E.I., Di Vizio D., Gardiner C., Gho Y.S., Kurochkin I.V., Mathivanan S., Quesenberry P., Sahoo S., Tahara H., Wauben M.H., Witwer K.W., Théry C. Minimal experimental requirements for definition of extracellular vesicles and their functions: a position statement from the International Society for Extracellular Vesicles. J. Extracell.Vesicles. 2014; 3: 26913.
  28. Lässer C., Alikhani V.S., Ekström K., Eldh M., Paredes P.T., Bossios A., Sjöstrand M., Gabrielsson S., Lötvall J., Valadi H. Humansaliva, plasma and breast milk exosomes contain RNA: uptake by macrophages. J. Transl. Med. 2011; 14 (9): 9.
  29. Gámez-Valero A., Lozano-Ramos S.I., Bancu I., Lauzurica-Valdemoros R., Borràs F.E. Urinary extracellular vesicles as source of biomarkers in kidney diseases. FrontImmunol. 2015; 6: 6.
  30. Dimov I., JancovicVelickovic L., Stefanovic V. Urinary exosomes. The Scientific World J. 2009; 9: 1107–18.
  31. Dragovic R.A., Southcombe J.H., Tannetta D.S., Redman C.W.G., Sergeant I.L. Multicolor flow cytometry and nanoparticle tracking analysis of extracellular vesicles in the plasma onf normal pregnant and pre-eclamptic women. BiolReprod. 2013; 89 (6): 151.
  32. Baginska J., Viry E., Paggetti J., Medves S., Berchem G., Moussay E., Janji B. The critical role of the tumor microenvironment in shaping natural killer cell-mediated anti-tumor immunity. Front. Immunol. 2013; 4: 490.
  33. Whiteside T.L. Immune modulation of T-cell and NK (natural killer) cell activities by TEXs (tumour-derived exosomes). BiochemSoc Trans. 2013; 41 (1): 245–51.
  34. Krzewski K., Gil-Krzewska A., Nguyen V., Peruzzi G., Coligan J.E. LAMP1/CD107a is required for efficient perforin delivery to lytic granules and NK-cell cytotoxicity. Blood. 2013; 121 (23): 4672–83.
  35. Feng X., Yan J., Wang Y., Zierath J.R., Nordenskjöld M., Henter J.I., Fadeel B., Zheng C. The proteasome inhibitor bortezomib disrupts tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) expression and naturalkiller (NK) cell killing of TRAIL receptor-positive multiple myeloma cells. Mol Immunol. 2010; 47 (14): 2388–96.
  36. Millimaggi D., Mari M., D’Ascenzo S. Millimaggi D., Mari M., D’Ascenzo S., Carosa E., Jannini E.A., Zucker S., Carta G., Pavan A., Dolo V. Tumor vesicle-associated CD147 modulates the angiogenic capability of endothelial cells. Neoplasia. 2007; 9: 349–57.
  37. Iero M., Valenti R., Huber V., Filipazzi P., Parmiani G., Fais S., Rivoltini L. Tumour-released exosomes and their implications in cancer immunity. Cell Death and Differentiation. 2008; 15: 80–8.
  38. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Клишо Е.В., Какурина Г.В., Шишкин Д.А. Металлопротеиназы как регуляторы неоангиогенеза в злокачественных новообразованиях. Сибирский онкологический журнал. 2007; 1: 67–71. [Spirina L.V., Kondakova I.V., Klisho E.V., Kakurina G.V., Shishkin D.A. Metalloproteinases as regulators of neoangiogenesis in tumors. Sibirskiy oncologicheskiy zhurnal. 2007; 1: 67–71 (in Russian)]
  39. Al-Nedawi K., Meehan B., Kerbel R.S., Allison A.C., Rak J. Endothelialexpressionofautocrine VEGF upontheuptakeoftumor-derived microvesicles containing oncogenic EGFR. Proc Natl AcadSci USA. 2009; 106 (10): 3794–9.
  40. Спирина Л.В., Кондакова И.В. Миграция и онкогенез. Российскийонкологическийжурнал. 2010; 3: 49–53. [Spirina L.V., Kondakova I.V. Migrationandoncogenesis. Russian J. of Oncology. 2010; 3: 49–53 (in Russian)]
  41. Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А. Роль актинсвязывающих белков в клеточном движении в норме и при опухолевом росте. Молекулярнаямедицина. 2011; 6: 14–8. [Bochkareva N.V., Kondakova I.V., Kolomiets L.A. Role of actin binding proteins in normal and tumor growth. Molecular medicine. 2011; 6: 14–8 (in Russian)]
  42. Pathak R., Dermardirossian C. GEF-H1: orchestrating the interplay between cytoskeleton and vesicle trafficking. Small GTFases. 2013; 4 (3): 174–9.
  43. Hoshino D., Kirkbride K.C., Costello K., Clark E. S., Sinha S., Grega-Larson N., Tyska M.J., Weaver A.M. Exosome secretion is enhanced by invadopodia and drives invasive behavior. Cell Rep. 2013; 5 (5): 1159–68.
  44. Кондакова И.В., Юнусова Н.В., Спирина Л.В., Коломиец Л.А., Виллерт А.Б. Связь активности внутриклеточных протеиназ с содержанием локомоторных белков в тканях первичных опухолей и метастазах при раке яичников. Биоорганическая химия. 2014; 40 (6): 735–42. [Kondakova I.V., Yunusova N.V., Spirina L.V., Kolomiets L.A., Villert A.B. Association between intracellular proteinase activities and the content of locomotor proteins in tissues of primary tumors and metastases of ovarian cancer. Russian J. of Bioorganic Chemistry. 2014; 40 (6): 681–7 (in Russian)]
  45. Какурина Г.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Характеристика протеома биологических жидкостей при плоскоклеточных карциномах головы и шеи. Молекулярная медицина. 2013; 2: 33–7. [Kakurina G.V., Kondakova I.V., Choynzonov E.L. Characteristic of proteome of biological fluids of squamous cell carcinoma of head and neck. Molecular Medicine. 2013; 2: 33–7 (in Russian)]
  46. Bryant R.J., Pawlowski T., Catto J.W., Marsden G., Vessella R.L., Rhees B., Kuslich C., Visakorpi T., Hamdy F.C. Changes in circulating microRNA levels associated with prostate cancer. Br. J. Cancer. 2012; 106 (4): 768–74.
  47. Corcoran C., Friel A.M., Duffy M.J., Crown J., O’Driscoll L. Intracellular and extracellular microRNAs in breast cancer. Clin. Chem. 2011; 57 (1): 18–32.
  48. Cuk K., Zucknick M., Madhavan D., Schott S., Golatta M., Heil J., Marmé F., Turchinovich A., Sinn P., Sohn C., Junkermann H, Schneeweiss A, Burwinkel B. Plasma microRNA panel for minimally invasive detection of breast cancer. PLoS One. 2013; 8 (10): e76729.
  49. Ogata-Kawata H., Izumiya M., Kurioka D., Honma Y., Yamada Y., Furuta K., Gunji T., Ohta H., Okamoto H., Sonoda H., Watanabe M., Nakagama H., Yokota J., Kohno T., Tsuchiya N. Circulating exosomal microRNAs as biomarkers of colon cancer. PLoS One. 2014; 9 (4): e92921.
  50. Qin X., Xu H., Gong W., Deng W. The Tumor Cytosol miRNAs, fluid miRNAs, and exosome miRNAs in lung cancer. Front. Oncol. 2015; 4: 357.